Регистрация / Вход
Прислать материал

Разработка комбинированного программного инструмента для предсказания функциональной подвижности и динамического докинга белков

Докладчик: Князев Сергей Николаевич

Должность: инженер

Цель проекта:
1.1 Разработка новых и эффективных методов, увеличивающих скорость и точность моделирования белковой подвижности и предсказания конформационных переходов. 1.2 Создание комплекса научно-технических решений в области разработки программных инструментов для предсказания функциональной подвижности и динамического докинга белков.

Основные планируемые результаты проекта:
В ходе выполнения ПНИЭР должны быть получены следующие научно-технические результаты:
- Описание математической модели допустимого перехода между конформациями и функционала требующейся энергии для моделирования конформационной подвижности белка.
- Описание разработанных алгоритмов для моделирования конформационной подвижности белков грубозернистыми методами.
- Прототип программного модуля симуляции белков, реализующего как разработанные алгоритмы, так и необходимые вспомогательные функции (ввод/вывод данных, их хранение и т.п.).
- Программная документация на программный модуль симуляции белков.
- Описание основ международной базы данных подвижности белков для прототипа модуля симуляции белков.
- Проект технического задания на проведение ОКР по теме: «Разработка комбинированного программного инструмента для предсказания функциональной подвижности и динамического докинга белков».

В качестве основы для математической модели белковой молекулы мы предполагаем использовать систему, состоящую из материальных точек с весами, соединённых шарнирами. Мы планируем исследовать математические свойства этой модели, а также практически реализовать вычисления в ней. Атомы боковых цепей также будут учтены в процессе моделирования и последующей оптимизации. Предподготовка моделей будет проведены при помощи структурного выравнивания (метод наименьших квадратов, метод наибольшего правдоподобия, метод градиентного спуска). После структурного выравнивания будет происходить дискретизация планируемого конформационного перехода и последующая минимизация функционала стоимости допустимого движения путем изменения вектора торсионных углов молекулы. Такая модель предлагается и разрабатывается впервые.
Предлагаемый нами подход с использованием теории переноса массы-энергии позволит не только предсказывать энергетически выгодные межконформационные переходы в белке с требуемым уровнем точности, но и значительно сократить время вычислений, которое является особенно критичным при моделировании больших белков. Кроме того, открытие и верификация новых конформаций белка на основе его геометрии является важной частью предлагаемого исследования.
При реализации прототипов технических решений будут использованы в полном объеме аналитические материалы, методы, технологии и математические модели, разработанные во время выполнения предыдущих работ.
В связи с большим интересом научной общественности к быстрым методам приблизительной оценки характера динамики белков, актуальным представляется подход, основанный на использовании теории переноса массы-энергии, который позволит не только предсказывать энергетически выгодные конформационные переходы в белке с требуемым уровнем точности, но и значительно сократить время вычислений, являющееся особенно критичным при моделировании больших белков. Такой подход также позволит значительно упростить подготовку и построение визуализаций белковых молекул, что является важной задачей, как в исследовательской практике, так и в учебном процессе.
В ходе предварительных исследований было выполнено сравнение предлагаемого метода моделирования подвижности белков с рядом существующих алгоритмов моделирования конформационного движения (линейная интерполяция декартовых координат, усовершенствованный алгоритм линейной интерполяции декартовых координат и торсионных углов с минимизацией энергии промежуточных конформаций, Mixed Elastic Network Model) на наборе из пяти пар конформаций различных белков. Сравнительный анализ был выполнен по основным стереохимическим показателям промежуточных конформаций полученных переходов. Результаты анализа показали, что предлагаемый метод по ряду показателей существенно превосходит большинство аналогов, заметно опережая их и по времени расчетов.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Современные реалии на рынке программных решений таковы, что стоимость программного обеспечения научного и научно-производственного процесса может исчисляться сотнями тысяч долларов за комплект, например, ПО для моделирования и анализа структур белка и докинга компании Accelrys. Потребители результатов ПНИЭР могут быть как в промышленной сфере (как в Российской Федерации, так и за рубежом), так и в научно-исследовательских и образовательных структурах. Проведенные предварительные работы позволяют сделать вывод о том, что разрабатываемая модель для описания и предсказания подвижности белка не уступает зарубежным аналогам, а по некоторым качественным показателям и превосходит их.
ПНИЭР и внедрение их результатов могут обеспечить следующий народно-хозяйственный эффект:
1. Упрощение работ, связанных с проведением медико-биологических исследований и анализом полученных результатов.
Упрощение и удешевление процессов проведения медико-биологических исследований и анализа полученных результатов достигается за счет использования разработанных в результате ПНИ инструментальных программных средств динамического моделирования и отображения результатов моделирования динамики структур белка в миллисекундном диапазоне.
2. Удешевление медико-биологических исследований.
Использование разработанных инструментальных программных средств динамического моделирования и отображения результатов моделирования конформационной подвижности белка позволяет сократить затраты на дорогостоящее оборудование и реактивы.
Внедрение результатов разработки позволит значительно сократить время на проведение медико-биологических экспериментов и расширит диапазон проводимых исследований, благодаря созданию виртуальной среды для моделирования и ускорения процесса проверки гипотез. В результате выполнения ПНИЭР будут усовершенствованы существующие технологии разработки и производства продукции и предложены принципиально новые технологии разработки и производства продукции (новые лекарственные средства, белки) и будет снижена стоимость разработки и производства продукции.
3. Внедрение инновационных методов и техник трехмерного представления и моделирования живых систем на наноуровне (молекулярном) в процессы преподавания биологических дисциплин в ВУЗах, а также в исследовательские процессы – в научных центрах.

Текущие результаты проекта:
Разработаны математические модели, позволяющие строить и проводить исследование конформационного ландшафта молекулы белка на ограниченной области. Разработаны эвристики для улучшения качества моделирования. Разработано программное обеспечение, реализующее вышеприведённые алгоритмы. Разработан метод динамического докинга, использующий геометрические свойства молекулы и спин-имиджи её изменяющейся поверхности.