Регистрация / Вход
Прислать материал

Создание нового радиофармацевтического препарата на основе модифицированной жирной кислоты, меченной технецием-99м для радионуклидной диагностики сердечно-сосудистых заболеваний

Докладчик: Лишманов Юрий Борисович

Должность: Заместитель директора по НИР, руководитель лаборатории радионуклидных методов исследования, заместитель директора по НИР, заместитель директора по научно-исследовательской работе

Цель проекта:
1. Задача/проблема: Прогрессивные методы диагностики нарушений метаболизма сердца при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. 2. Цель: Разработка методов синтеза и лабораторные испытания радиофармпрепарата на основе модифицированной жирной кислоты, меченой технецием-99м для исследований миокардиального метаболизма сердца.

Основные планируемые результаты проекта:
1. В проекте планируется получить новый тип радиофармпрепарата (РФП), меченого технецием-99м и использовать его для исследований миокардиального метаболизма сердца. С этой целью предлагается впервые синтезировать коньюгат фенилжирной кислоты и ДТПА, получить комплексы данной субстанции с технецием-99м и провести медицинские исследования полученного РФП. Помимо экспериментальных исследований, предлагается с использованием современных квантово-химических методов провести моделирование свойств заявленного субстрата РФП на основе коньюгата фенилжирных кислот и ДТПА.
2. Планируется разработать метод синтеза заявленного коньюгата фенилжирной кислоты и ДТПА и наработать его опытные партии. Далее на основе полученной субстанции будут разработаны методы получения комплексов с технецием-99м и проведены необходимые медицинские исследования РФП.
3. Основной элемент новизны состоит в том, что впервые в структуре целевого субстрата РФП совмещены фрагмент фенилжирной кислоты, обеспечивающий биодоступность к миокарду, и ДТПА как носитель технециевой метки. Ранее подобная комбинация фрагментов в структуре известных РФП не встречалась.
4. РФП, влючающие в свою структуру ДТПА как мощный хелатор технеция и фрагменты жирных кислот (без фенильного спейсера) известны с 70-х годов, однако не нашли широкого применения, поскольку исследования показали, что эти вещества мало задерживаются в миокарде, но накапливаются в печени (Karesh S. M. et al Biological distribution of chemical analogs of fatty acids and long chain hydrocarbons containing a strong chelating agent // Journal of Pharmaceutical Sciences. ‒ 1977.‒ T. 66, № 2. ‒ C. 225). Эти результаты ожидаемы, поскольку известно, что жирные кислоты подвергаются в миокарде быстрому метаболизму (бета-окисление), однако известно также, что фенилжирные кислоты проявляют замедленный метаболизм и способны эффективно накапливаться в миокарде. Собственно эти результаты и дали нам идею совмещения в структуре РФП ДТПА и фенилжирных кислот.
В настоящее время наиболее эффективными технециевыми РФП являются те, у которых в качестве комплексообразующих групп (хелаторов) применяют ди(2-пиколил)диметиламин (Zeng H. et al Synthesis, characterization and biodistribution of new fatty acids conjugates bearing N,N,N-donors incorporated [99mTc/Re(CO)3]+ // Dalton Transactions. ‒ 2013.‒ T. 42, № 8.‒ C. 2894), изоцианатную группу (один донорный атом) с дополнительным лигандом триэтантиоламином (Walther M., et al Synthesis and Biological Evaluation of a New Type of 99mTechnetium-Labeled Fatty Acid for Myocardial Metabolism Imaging // Bioconjugate Chemistry. ‒ 2006.‒ T. 18, № 1. ‒ C. 216; Mirtschink P. et al Modified “4 + 1” Mixed Ligand Technetium-Labeled Fatty Acids for Myocardial Imaging: Evaluation of Myocardial Uptake and Biodistribution // Bioconjugate Chemistry. ‒ 2007.‒ T. 19, № 1. ‒ C. 97) или циклопентадиенильные группы (Zeng H. et al Synthesis and biological evaluation of fatty acids conjugates bearing cyclopentadienyl-donors incorporated [99mTc/Re(CO)3]+ for myocardical imaging // European Journal of Medicinal Chemistry. ‒ 2014. ‒ T. 72, ‒ C. 10). Указанные лиганды для связывания технеция являются менее эффективными хелаторами, чем ДТПА, а таже получаются дорогими и сложными синтетическими методами. Получение предлагаемого в проекте субстрата на основе коньюгата фенилжирной кислоты и ДТПА возможно более простыми синтетическими методами, что сделает целевой РФП доступным для широкого использования в медицинской практике.
5. Заявленные результаты будут достигнуты с использованием методов органического синтеза (получение субстанции), методов радиохимического синтеза (введение технециевой метки) и радионуклидных методов исследования сердечно-сосудистых заболеваний. Минимизация рисков достижения заявленных результатов обеспечивается привлечением к выполнению проекта лабораторий НИ ТПУ и индустриального партнера, имеющих большой опыт и известные достижения в органическом и радиохимическом синтезах, а также в разработке лекарственных препаратов.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
1. Результаты проекта направлены на использование в медицине для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, полученные в ходе выполнения проекта новые знания, научные и технологические решения будут представлять самостоятельную научную ценность для других научных дисциплин - органический синтез, радиохимия, медицинская химия.
2. Выполнение проекта создаст научно-технологические основы и предпосылки для дальнейшего практического внедрения, заключающегося в промышленном выпуске нового РФП и методиках его медицинского применения. Промышленный выпуск РФП планируется осуществлять с помощью индустриального партнера проекта ООО "Сибнуклон".
3. Выполнение проекта окажет влияние на улучшение методов диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и обеспеченность медицины отечественными препаратами, что имеет важное для страны социальное и экономическое значение.

Текущие результаты проекта:
На первом этапе проекта в 2014 г. проведен обзор и анализ научной и патентной литературы в области радиофармпрепаратов (РФП), меченых технецием-99м, который подтвердил, что заявленный в проекте субстрат РФП на основе коньюгата фенилжирной кислоты и ДТПА не описан в журнальных статьях и не защищен патентами. Квантово-химическое моделирование структуры и свойств данного субстрата в сравнении со структурами известного РФП пара-иодфенилпентадекановой кислоты и ДТПА показало реальность его использования в качестве РФП. Разработан метод синтеза и анализа заявленного коньюгата фенилжирной кислоты и ДТПА, составлен лабораторный технологический регламент, наработаны опытные партии субстанции.
Заявленный в качестве субстрата РФП коньюгат фенилжирной кислоты и ДТПА 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил) фенилкарбамоилметил) аминоэтил) аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты (ПДК-ДТПА) является ранее неизвестным веществом. ПДК-ДТПА сочетает два ключевых структурных элемента - остаток фенилпентадекановой кислоты, обеспечивающий биосовместимость с миокардом, и ДТПА как носитель (хелатор) технеция-99м. Разработанный метод синтеза ПДК-ДТПА включает 11 стадий и дает целевой продукт с общим выходом 5.5%. Строение и чистота полученного субстрата доказаны современными методами ЯМР 1Н и 13С, высокоэффективной жидкостной хроматографией, тонкослойной хроматографией, элементным анализом.
Ранее коньюгаты фенилжирных кислот и ДТПА известны не были, следовательно, неизвестны и методы их получения. Предложенная в проекте формула субстрата открывает принципиально новые возможности в создании технециевых РФП и диагностики сердечно-сосудистых заболеваний.
Разработка лабораторного технологического регламента производства ПДК-ДТПА и наработка опытных партий проводились на базе индустриального партнера ООО "Сибнуклон".
Выполненные результаты полностью соответствуют техническому заданию на 2014 г.