Регистрация / Вход
Прислать материал

Разработка мультидисциплинарного подхода по рациональному дизайну кристаллических фармацевтических соединений, обеспечивающего высокую эффективность их адресной доставки

Докладчик: Перлович Герман Леонидович

Должность: заведующий лабораторией

Цель проекта:
Разработка мультидисциплинарного подхода для создания эффективных скрининговых алгоритмов с использованием многоступенчатых схем, включающих в себя компьютерное моделирование и ряд экспериментальных методов. Проведение на основе этих алгоритмов скрининг двухкомпонентных систем активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) с широким спектром коформеров, что позволит получить предшественники новых лекарственных препаратов. Изучение взаимосвязи кристаллической структуры с термодинамическими и кинетическими характеристиками растворения, а также процессы зародышеобразования новых фаз для сокристаллов и полиморфных модификаций индивидуальных соединений.

Основные планируемые результаты проекта:
Основные планируемые результаты проекта:
- Оригинальные скрининговые алгоритмы получения фармацевтических сокристаллов;
- Результаты скрининга получения сокристаллов;
- Лабораторные образцы предшественников биодоступных лекарственных средств групп бета-блокаторов
и нестероидных противовоспалительных средств – сокристаллов и их монокристаллов.
- Результаты изучения растворимости сокристаллов и индивидуальных компонентов;
- Результаты изучения релиза (высвобождения) сокристаллов и индивидуальных компонентов;
- Результаты изучения растворимости и термодинамической устойчивости супрамолекулярных систем на
основе циклодекстринов;
- Результаты изучения релиза (высвобождения) супрамолекулярных систем на основе циклодекстринов;
- Описание кристаллических структур сокристаллов;
- Методические рекомендации по получению информации о химическом строении молекул ибупрофена,
парацетамола и фелодипина на основе одномерных (1Н и 13С) и двумерных спектров ЯМР (COSY, HSQC,
HMBC, TOCSY);
- Входные файлы с силовыми параметрами для выбранных биоактивных соединений. Коды программных
оболочек для автоматизированного расчета свободной энергии сольватации (СЭС) для различных
соединений в растворителе;
- Результаты расчетов СЭС выбранных соединений в ск-СО2 методом Матубаяси и Бенне при разных
параметрах состояния;
- Алгоритм и программа для расчета пространственной функции заселенности, характеризующей
распределение молекул растворителя вокруг молекулы растворенного вещества и позволяющей
определить пространственные координаты молекул растворителя вокруг растворенного вещества;
- Результаты экспериментов по ИК спектроскопии этанола и пропанола при сверхкритических условиях
состояния;
- Результаты квантово-химических расчетов конформационных многообразий парацетамола, ибупрофена;
- Результаты исследования полиморфизма ибупрофена при сверхкритических параметрах состояния.
Основные характеристики планируемых результатов, новизна и пути достижения:

Применение комбинаторной химии, высокоскоростного скрининга и in vitro экспериментов по
тестированию рецепторной способности веществ открыло широкие перспективы для обнаружения
огромного числа новых лекарственных соединений. Несмотря на то, что сродство к рецепторам во многих
случаях, является ключевым моментом для потенциальных кандидатов лекарственных соединений, тем не
менее, другие факторы, такие как растворимость, абсорбционные свойства, мембранная проницаемость,
характеристики активного и пассивного транспорта не менее значимы для in vivo процессов. К сожалению,
данные аспекты берутся во внимание лишь на заключительных стадиях поиска и разработки препаратов.
Следствием этого является то, что отобранные кандидаты с наилучшими параметрами сродства к
рецепторам при тестировании in vitro проявляют широкий спектр нежелательных свойств: низкая
растворимость в физиологически значимых средах и крайне низкая проницаемость через мембраны.
Именно это является серьезным препятствием для того, чтобы потенциальные кандидаты стали
эффективными лекарственными препаратами. Согласно биофармацевтической классификации веществ,
разработанной Amidon с соавторами [1], все лекарственные соединения могут быть разделены на четыре
класса. Соединения первого класса (с хорошей растворимостью и мембранной проницаемостью) – это
идеальные объекты эффективных лекарственных препаратов. Соединения второй и третьей групп (с
хорошей растворимостью и плохой проницаемостью или с плохой растворимостью и хорошими
значениями проницаемости) являются потенциальными кандидатами для вывода их на рынок (при условии
коррекции ухудшенных характеристик растворимости или проницаемости). И, наконец, четвертая группа
соединений – это соединения, которые по своим характеристикам не выводимы на рынок или требуют
существенной структурной корректировки (как правило, экономически невыгодной). Таким образом,
соединения групп 2 и 3 – являются объектами внимания многих фармацевтических компаний, поскольку
получение новых торговых брэндов требует намного меньших капиталовложений и времени по сравнению
с разработкой новых лекарственных молекул. Корректировка свойств растворимости и проницаемости
может осуществляться с использованием новых технологий получения сложных фармацевтических систем.
На данный момент одним из наиболее перспективных направлений улучшения биодоступности
лекарственных соединений является разработка сокристаллов фармацевтического назначения.
Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где в качестве одной из компонент
выступает плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент (лекарственная молекула), тогда
как в качестве второго компонента - молекула хорошо растворимого соединения (которая полностью
усваивается организмом и принадлежит к списку веществ, рекомендованных для использования в
фармацевтике и пищевой индустрии – “GRAS list”). Основной проблемой получения сокристаллов
является трудность прогнозирования и подбора условий выращивания, что существенно усложняет
технологическую цепочку. На данный момент существуют только интуитивные гипотезы поиска
возможных кандидатов для образования сокристаллов, которые, как правило, основаны на анализе
геометрии и топологии межмолекулярных водородных связей (синтонов) [2]. Наиболее приближенный к
практике путь поиска сокристаллов – это скрининг различных двухкомпонентных систем с применением
дифференциально-сканирующей калориметрии [3]. Данный подход имеет ряд преимуществ, основное из
которых – это «зеленые» технологии, не использующие вредных органических растворителей. Однако
большим недостатком является отсутствие однозначной интерпретации образования сокристалла, что
требует привлечения дополнительных исследований. Механоактивируемые подходы получения
сокристаллов также имеют ряд недостатков: технологическая сложность перехода к большим масштабам
производства и присутствие вредных механических примесей от рабочих частей установок. Одним из
перспективных (с точки зрения технологичности и чистоты) является кристаллизационный подход из
нетоксичных растворителей (этанол и т.д.) [4]. Основным препятствием для его применения является
недостаточно разработанные научные основы предсказания областей существования термодинамически
стабильных сокристаллов на тройных диаграммах состояния. состава, растворимости сокристаллов могут существенно отличаться [5]. В этом контексте совместное
использование методов экспериментальной и компьютерной химии (квантовой механики, теории
интегральных уравнений RISM, хемоинформатики и др.) для выявления и всестороннего исследования
ключевых закономерностей образования сокристаллов и особенностей их функционирования в водных
средах позволит лучше понять изучаемые процессы и облегчить прогнозирование их ключевых
технологических параметров.
В настоящее время повышенный интерес вызывают наноструктуры на основе полимерных материалов.
Одним из наиболее важных применений полимерных материалов является использование их в качестве
носителей лекарственных веществ. Полимерные матрицы придают лекарственной форме принципиально
новые свойства, позволяют улучшить биодоступность лекарственного вещества, обеспечить постоянное
поступление и пролонгированное действие активного фармацевтического ингредиента, что исключает
передозировку и позволяет уменьшить дозу. Кроме того, полимерные носители лекарственных веществ
дают возможность снизить токсичность, изменить растворимость, влиять на фармакодинамику и
фармакокинетику, устранить неприятный вкус и запах, а, самое главное, добиться целенаправленного
транспорта лекарственного вещества в орган-мишень. Как правило, такие лекарственные формы
представляют собой микрочастицы, созданные на основе биосовместимых и биоразлагаемых полимерных
композиций. Среди биодеградируемых полимеров, используемых для получения наночастиц, особый
интерес представляют декстраны. Декстран - это линейный природный полимер, который широко
используется в биомедицинской науке в связи с его большой биосовместимостью. Лекарственное
вещество, не образующее ковалентных связей с носителем, может быть распределено в «теле» частицы,
капсулировано, интегрировано в отдельных областях частицы, например, в виде условного комплекса
«гость-хозяин» на основе циклодекстринов. Соединения включения - клатраты циклодекстринов с
известными лекарственными препаратами вызывают неослабевающий интерес в фармакологии благодаря
проявлению разнообразной биологической активности. Циклодекстрины представляют собой регулярно
построенные циклические олигосахариды, в которых фрагменты D-глюкопиранозы соединены -1-4-
гликозидными связями. На сегодняшний день, в силу относительной дешевизны, биоразлагаемости и
нетоксичности, они нашли широкое применение в различных областях химии, в первую очередь
супрамолекулярной химии, тонком органическом синтезе и в ряде междисциплинарных направлений.
Особый интерес к циклодекстринам обусловлен их циклическим строением, а также наличием внутренней
гидрофобной полости, способной к образованию клатратов типа «гость-хозяин» с различными
органическими субстратами. Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными
противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и
мефенамовая кислоты и др.). Благодаря способности к включению различных молекул в гидрофобную
полость и транспортным свойствам амфифильных структур, циклодекстрины могут быть использованы
для получения новых супрамолекулярных ансамблей таких, как микро- и наночастицы.
Одним из альтернативных сокристаллизации направлений решения проблемы плохой биодоступности
лекарственных препаратов является получение хорошо растворимых модификаций на основе управляемого
полиморфизма. Более чем половина известных лекарственных соединений имеет различные полиморфные
модификации (т.е., химически идентичные молекулы находятся в различных кристаллических формах).
Это означает, что различные полиморфы отличаются кристаллическими структурами, что выражается в
существенных вариациях, как значений растворимости, так и других физико-химических свойств [6]. В
этом проекте предлагается получение хорошо растворимых полиморфных модификаций с применением
сверхкритических флюидов. При этом используются безотходные и безвредные, так называемые
«зеленые» технологии, которые позволяют препарировать полиморфные формы (т.е. новые
функциональные материалы и препараты), не получаемые при обычных условиях. При переходе к таким
технологиям в больших масштабах производства требуется, прежде всего, научное понимание и
осмысление многообразия процессов и явлений, происходящих в лабораторных образцах, а также изучение
их физико-химических и биологических свойств. Последние 30 лет интерес к сверхкритическим
флюидным технологиям неуклонно растет. В фармацевтической индустрии применение сверхкритических
флюидов, особенно сверхкритического диоксида углерода – перспективная альтернатива процессам
экстракции осушения и кристаллизации при более эффективном контроле размеров частиц и
полиморфизма [7,8]. Диоксид углерода может замещать такие вредные растворители как ацетон,
четыреххлористый углерод, диметилсульфоксид и т.д., применение которых либо предполагает
дорогостоящую очистку, либо означает их присутствие в конечном продукте хотя и в малой, но все же еще
опасной концентрации. К сожалению, многие биоактивные соединения нерастворимы в чистом диоксиде углерода и интересно исследование бинарных смесей с диоксидом углерода, поскольку даже небольшие
концентрации сорастворителя приводят к увеличению растворяющей способности в сотни раз. С другой
стороны, СК диоксид углерода применяется как антирастворитель для осаждения образующейся
кристаллической фазы [9]. Новизна предлагаемого нами подхода состоит в идее получения новых
полимофных форм, растворимость которых превышает аналогичные значения термодинамически
стабильных полиморфов, на порядки. При этом основными параметрами управления процессами будут
эффекты растворителя (среды) и сверхкритические параметры состояния.
Ожидаемым результатом проекта является разработка научных основ для создания инновационных
технологий и получение (в лабораторных масштабах) новых, хорошо растворимых лекарственных
соединений некоторых нестероидных противовоспалительных средств. Перспективность разработки таких
лекарственных соединений определяется существенным возрастанием терапевтической эффективности
препарата, снижением побочных эффектов, уменьшением себестоимости, созданием продукта
отечественного производства конкурентоспособного, как на мировом, так и на внутреннем рынке, с
аналогичными препаратами данной группы.
Литературные источники, подтверждающие сделанные оценки
[1] Amidon, G.L., Lennernäs, H., Shah, V.P., Crison, J.R. 1995. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug
classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12:413–
420. http://www.springerlink.com/content/0724-8741/
[2] Kavuru P., Aboarayes D., Arora K.K., Clarke H.D., Kennedy A., Marshall L., Ong T.T., Perman J., Pujari T.,
Wojtas Ł., Zaworotko M.J. 2010. Hierarchy of Supramolecular Synthons: Persistent Hydrogen Bonds Between
Carboxylates and Weakly Acidic Hydroxyl Moieties in Cocrystals of Zwitterions Crystal Growth & Design 10(8):
3568-3584 http://pubs.acs.org/toc/cgdefu/10/8
[3] Lu E., Rodríguez-Hornedo N., Suryanarayanan R. 2008. A rapid thermal method for cocrystal screening
CrystEngComm. 10:665–668. http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2008/ce/b801713c
[4] Chiarella R.A., Davey R.J., Peterson M.L. 2007. Making Co-Crystals-The Utility of Ternary Phase Diagrams.
Cryst. Growth Des. 7:1223–1226. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cg070218y
[5] Seaton C.C., Parkin A., Wilson C.C., Blagden N. 2009 Controlling the Formation of Benzoic Acid:
Isonicotinamide Molecular Complexes. Cryst. Growth Des., 9:47–56 http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/
cg701024c
[6] Polymorph control: past, present and future, Drug discovery today, Vol. 13, 5/6, 2008.
[7] Jung J. and Perrut M. 2001, Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey, J.
Supercritical Fluids, 20:179-219.
[8] Pasquali I., Bettini R., Giordano F. 2008, Supercritical fluid technologies: An innovative approach for
manipulating the solid-state of pharmaceuticals, Advanced Drug Delivery Reviews, 60:399-410.
[9] Reverchon E. 1999, Supercritical antisolvent precipitation of micro- and nano-particles, J. Supercritical
Fluiuds, 15:1-21.


Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Разрабатываемая продукция предназначена для использования в качестве биодоступных лекарственныхсредств нового поколения, характеризующихся пониженными эффективными терапевтическими дозами и
минимальными побочными эффектами.
В качестве путей доведения результатов НИР до потребителя необходимо будет провести доклинические и
клинические испытания.
Полученные результаты могут стать мощным инструментом интеграции технологического комплекса
России в международный рынок высоких технологий, надежного обеспечения конкурентоспособности
отечественной продукции. В частности, разработанные методики получения хорошо растворимых и
биодоступных сокристаллов должны позволить их практическое использование для проведения опытно-
технологических работ, направленных на создание установок/оборудования для производства
сокристаллов медицинского назначения с заданным стехиометрическим составом. Созданные в результате
НИР сокристаллы будут обладать растворимостью и мембранной проницаемостью в несколько раз
превышающие значения для индивидуальных компонент биологически активных молекул, что
существенно повысит биодоступность соединений, уменьшит эффективные терапевтические дозы и снизит
побочные эффекты. Социально-экономический эффект от применения предлагаемой технологии связан с
получением эффективных лекарственных препаратов нового поколения отечественного производства не
имеющих аналогов на мировом рынке. Это даст возможность существенно поднять уровень обеспечения
населения современными медицинскими препаратами по доступным ценам. Результаты НИР могут быть
востребованы фармацевтическими фирмами (АОА «Фармстандарт» г. Москва; Инновационная компания
«Медбиофарм» г. Обнинск; Федеральное Государственное Унитарное Предприятие «Государственный
завод медицинских препаратов» г. Москва);
Полученные результаты могут способствовать развитию новых технологий в экономике страны,
способствующих решению научно-технических и инновационных проблем фармацевтической
промышленности с учетом выхода отрасли на современный уровень: а) создание новых форм
лекарственных соединений, обладающих высокой биодоступностью; б) достижений в области
биотехнологий, физической химии, сверхкритических технологий, машиностроения, информационных
технологий, обеспечивающих развитие высокотехнологичных, гибких, экологически чистых производств;
Экономический эффект от внедряемой технологии может быть оценен суммой, сопоставимой с
разработкой новой биологически активной молекулы, что соответствует около 2 млрд. рублей. Скрытый
экономический эффект может возникнуть от создания научной и производственной базы выпуска новых
форм лекарств и биологически-активных соединений отечественного производства, который трудно произведена в соответствии с методическими рекомендациями, утвержденными Министерством
имущественных отношений 26 ноября 2002 г. № СК-4/21297.
Будут подготовлены высококвалифицированные специалисты в области физикохимии лекарственных
соединений и фармацевтических материалов, повышен квалификационный уровень участников
творческого коллектива, привлечены в сферу науки, образования и высоких технологий талантливые
студенты и аспиранты.

Текущие результаты проекта:
-разработаны оригинальные скрининговые алгоритмы получения фармацевтических сокристаллов;
- получены результаты скрининга получения сокристаллов;
-получены лабораторные образцы предшественников биодоступных лекарственных средств групп бета-блокаторов
и нестероидных противовоспалительных средств – сокристаллов и их монокристаллов.
- получены результаты изучения растворимости сокристаллов и индивидуальных компонентов;
- получены результаты изучения релиза (высвобождения) сокристаллов и индивидуальных компонентов;
- получены результаты изучения растворимости и термодинамической устойчивости супрамолекулярных систем на
основе циклодекстринов;
-получены результаты изучения релиза (высвобождения) супрамолекулярных систем на основе циклодекстринов;
- Описаны кристаллические структуры сокристаллов;
- Разработаны методические рекомендации по получению информации о химическом строении молекул ибупрофена,
парацетамола и фелодипина на основе одномерных (1Н и 13С) и двумерных спектров ЯМР (COSY, HSQC,
HMBC, TOCSY);
- Сгенерированы входные файлы с силовыми параметрами для выбранных биоактивных соединений. Коды программных
оболочек для автоматизированного расчета свободной энергии сольватации (СЭС) для различных
соединений в растворителе;
- получены результаты расчетов СЭС выбранных соединений в ск-СО2 методом Матубаяси и Бенне при разных
параметрах состояния;
- разработан алгоритм и программа для расчета пространственной функции заселенности, характеризующей
распределение молекул растворителя вокруг молекулы растворенного вещества и позволяющей
определить пространственные координаты молекул растворителя вокруг растворенного вещества;
- Получены результаты экспериментов по ИК спектроскопии этанола и пропанола при сверхкритических условиях
состояния;
- Получены результаты квантово-химических расчетов конформационных многообразий парацетамола, ибупрофена;
- Получены результаты исследования полиморфизма ибупрофена при сверхкритических параметрах состояния.