Регистрация / Вход
Прислать материал

Синтез и выявление наиболее активных противоопухолевых пептидов, аналогов гипоталамического гормона соматостатина.

Докладчик: Хачатрян Дереник Саркисович

Должность: Заведующий лаборатории, Старший научный сотрудник

Цель проекта:
- Создание новых эффективных препаратов для лечения гормонозависимых опухолей среди коротких пептидов в рамках ПНИ новых аналогов соматостатина. - Оценка перспективности использования химических соединений, относящихся к классу коротких пептидов для создания новых лекарственных средств.

Основные планируемые результаты проекта:
Выполнена программа по первому этапу прикладного научного исследования по теме «Синтез и выявление наиболее активных противоопухолевых пептидов, аналогов гипоталамического гормона соматостатина».
В соответствии с Планом-графиком проведен аналитический обзор современной литературы, затрагивающий научно-техническую проблему, исследуемую в рамках темы ПНИ, проведены патентные исследования по ГОСТ 15.011-96.
На основании литературных данных проведён выбор вариантов модифицированных аналогов пентапептида – фрагмента применяемого циклического противоопухолевого пептида Октреотида и выбор стратегии синтеза пентапептидов.
Разработаны оптимальные методы получения защищённых аминокислот - блоков для синтеза аналогов пентапептида. Найдены и оптимизированы методы, позволяющие получать защищённые аминокислоты с хорошими выходами и высокими показателями качества, при наименьшей затрате средств, времени и усилий. Исследованы возможности получения защищённых аминокислот однореакторным методом, включающим в себя две стадии синтеза. В результате исследований разработаны новые однореакторные методы синтеза двух защищённых аминокислот: ε-N-трет-бутилоксикарбонил-L-лизина и N-трет-бутилоксикарбонил-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты. Оптимизированы условия синтеза всех защищённых аминокислот. Исследовано влияние на выход использование различных реагентов и их соотношение.
На основании исследования методов получения защищённых аминокислот разработаны «Лабораторные методики синтеза защищённых аминокислот», по которым изготовлены 7 образцов различных защищённых аминокислот в количествах, достаточных для разработки лабораторной методики синтеза пентапептидов и изготовления образцов пентапептидов.
Проведён выбор аналитических параметров, характеризующих чистоту защищённых аминокислот. Основным аналитическим методом определения чистоты синтезируемых соединений выбран метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, совмещённой с масс-спектрометрией. Разработаны методы контроля чистоты защищённых аминокислот и на основе результатов исследований составлены «Методики контроля чистоты защищённых аминокислот».
Полученные образцы аминокислот были идентифицированы и определена их чистота.
Таким образом, выполнена основная задача первого этапа – разработка методик получения, синтез и определение качества защищённых аминокислот, которые являются блоками для синтеза противоопухолевых пентапептидов.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Создание новых высокоэффективных малотоксичных антиопухолевых препаратов - агонистов соматостатиновых рецепторов, пентапептидов связано с решением трёх основных задач:
1) разработкой удобного метода их получения, исходя из следующих требований: доступность исходного сырья, мягкие условия проведения синтеза, минимальное число стадий, минимизация работы с высокотоксичными веществами, простота аппаратурного оформления;
2) исследованием физико-химических свойств промежуточных (защищённые аминокислоты, ди-, три-, тетрапептиды) и конечных продуктов (пентапептиды) нахождение достоверных методов контроля их идентичности и чистоты.
3) исследованием противоопухолевой активности пентапептидов in vitro испытанием на различных опухолевых клетках, нахождение наиболее перспективных противоопухолевых субстанций .
Для решения поставленных задач на основании обобщенных данных аналитического обзора будут выбраны оптимальные методы получения пентапептидов и промежуточных соединений для их синтеза и разработаны лабораторные методики. Ожидаемые преимущества разработанных лабораторных методик: проведение синтеза в мягких условиях с высоким выходами, с минимальным числом технологических стадий, с использованием доступного сырья и без использования сложного аппаратурно-технического оформления. На втором этапе будут проведены физико-химические исследования чистоты полупродуктов и целевых пентапептидов. Разработаны методы очистки конечных пентапептидов. Будут проведены исследования противоопухолевой активности пентапептидов in vitro испытанием на различных линиях опухолевых клеток, будут найдены наиболее перспективне противоопухолевые субстанции.


Текущие результаты проекта:
Выполнена программа по первому этапу прикладного научного исследования по теме «Синтез и выявление наиболее активных противоопухолевых пептидов, аналогов гипоталамического гормона соматостатина».
В соответствии с Планом-графиком проведен аналитический обзор современной литературы, затрагивающий научно-техническую проблему, исследуемую в рамках темы ПНИ, проведены патентные исследования по ГОСТ 15.011-96.
На основании литературных данных проведён выбор вариантов модифицированных аналогов пентапептида – фрагмента применяемого циклического противоопухолевого пептида Октреотида и выбор стратегии синтеза пентапептидов.
Разработаны оптимальные методы получения защищённых аминокислот - блоков для синтеза аналогов пентапептида. Найдены и оптимизированы методы, позволяющие получать защищённые аминокислоты с хорошими выходами и высокими показателями качества, при наименьшей затрате средств, времени и усилий. Исследованы возможности получения защищённых аминокислот однореакторным методом, включающим в себя две стадии синтеза. В результате исследований разработаны новые однореакторные методы синтеза двух защищённых аминокислот: ε-N-трет-бутилоксикарбонил-L-лизина и N-трет-бутилоксикарбонил-1,3-L-тиазолидин-4-карбоновой кислоты. Оптимизированы условия синтеза всех защищённых аминокислот. Исследовано влияние на выход использование различных реагентов и их соотношение.
На основании исследования методов получения защищённых аминокислот разработаны «Лабораторные методики синтеза защищённых аминокислот», по которым изготовлены 7 образцов различных защищённых аминокислот в количествах, достаточных для разработки лабораторной методики синтеза пентапептидов и изготовления образцов пентапептидов.
Проведён выбор аналитических параметров, характеризующих чистоту защищённых аминокислот. Основным аналитическим методом определения чистоты синтезируемых соединений выбран метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, совмещённой с масс-спектрометрией. Разработаны методы контроля чистоты защищённых аминокислот и на основе результатов исследований составлены «Методики контроля чистоты защищённых аминокислот». Полученные образцы аминокислот были идентифицированы и определена их чистота.