Регистрация / Вход
Прислать материал

Разработка генетических конструкций для коррекции митохондриальных дисфункций

Докладчик: Каменский Петр Андреевич

Должность: Ведущий научный сотрудник кафедры молекулярной биологии биологического факультета Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова, кандидат биологических наук

Цель проекта:
По последним данным, мутации в митохондриальном геноме встречаются примерно у каждого 250-го жителя Земли. Зачастую такие мутации приводят к развитию тяжелых наследственных заболеваний, в основном, нейромышечного характера. Пациенты с такими заболеваниями характеризуются крайне низким качеством жизни и малой ее продолжительностью. В медицинской практике для лечения митохондриальных болезней в настоящее время используют исключительно симптоматические подходы, которые часто оказываются неэффективными и совершенно не решают проблемы передачи болезни потомкам пациентов. В научной литературе описано несколько генно-терапевтических стратегий супрессии мутаций в митохондриальном геноме, однако все они еще очень далеки от внедрения в медицинскую практику. Таким образом, глобальной задачей настоящего проекта является создание новых и/или совершенствование существующих генно-терапевтических подходов к лечению митохондриальных болезней человека с целью их дальнейшего использования в медицине. В качестве возможных путей решения задачи проекта мы предлагаем два пути. Оба они основаны на процессах импорта нуклеиновых кислот в митохондрии. Именно этот процесс является основой самых эффективных из описанных к настоящему моменту генно-терапевтических стратегий супрессии мутаций в митохондриальном геноме. Вкратце, суть данных стратегий заключается в доставке в митохондрии молекул нуклеиновых кислот, которые либо функционируют в органеллах вместо мутантных молекул, либо тем или иным образом подавляют экспрессию митохондриальной ДНК, несущей мутацию. В обоих случаях митохондриальная функция может частично восстанавливаться до значений, близких к нормальным. Первый путь решения задачи проекта - это совершенствование уже разработанных стратегий супрессии мутаций в митохондриальном геноме. Для этого потребуется, во-первых, увеличение объема наших знаний относительно молекулярных механизмов процесса импорта нуклеиновых кислот в митохондрии, а во-вторых, работы, направленные на создание новых генетических конструкций, обладающих повышенной эффективностью импорта в митохондрии и супрессии патогенных мутаций в геноме органелл. Второй путь решения задачи проекта - это разработка новых способов доставки нуклеиновых кислот в митохондрии. Доставка в условиях in vivo может происходить либо по естественным механизмам импорта нуклеиновых кислот, либо посредством белков-переносчиков. Мы планируем разработать новые белки-переносчики, обладающие высоким сродством к молекулам нуклеиновых кислот и способных импортироваться в органеллы в комплексе с ними.

Основные планируемые результаты проекта:
Будут получены следующие результаты:
1. Структура генетической конструкции на основе нуклеиновых кислот для коррекции митохондриальной дисфункции, вызываемой мутациями в митохондриальном геноме.
2. Метод доставки генетической конструкции в митохондрии при помощи использования белков-переносчиков или естественной системы транспорта нуклеиновых кислот в митохондрии с целью дальнейшей коррекции митохондриальной дисфункции, вызываемой мутациями в митохондриальном геноме.
3. Методика оценки эффективности действия разработанной генетической конструкции, предназначенной для коррекции митохондриальной дисфункции, вызываемой мутациями в митохондриальном геноме.
Мы рассчитываем, что характеристики полученных результатов будут превосходить имеющиеся аналоги, что позволит разрабатывать наши результаты дальше и перейти к доклиническим исследованиям созданных нами генетических конструкций как генно-терапевтических препаратов для коррекции митохондриальных дисфункций.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Ожидаемые результаты дадут возможность приблизиться к внедрению в медицинскую практику генно-терапевтических подходов к супрессии мутаций в митохондриальном геноме. Результаты проекта могут быть использованы для разработки соответствующих технологий, проведения доклинических и клинических испытаний таких подходов. В перспективе, результаты проекта позволят значительно улучшить качество жизни пациентов, страдающих наследственными митохондриальными заболеваниями. Таким образом, использование ожидаемых результатов будет иметь значимый социально-экономический эффект и приведет к созданию новой продукции или к улучшению свойств имеющейся продукции.

Текущие результаты проекта:
Проведен аналитический обзор публикаций по разрабатываемой теме. Определены и обоснованы направления экспериментальных исследований. Проведены патентные исследования. Проведены предварительные экспериментальные исследования, в результате которых показано, что белок - фактор митохондриальной рекомбинации Abf2 является потенциально высокоэффективным переносчиком нуклеиновых кислот в митохондрии.