Регистрация / Вход
Прислать материал

Разработка инновационных антибактериальных препаратов для терапии внутри- и внебольничных инфекций, вызываемых полирезистентными штаммами грамположительных бактерий.

Докладчик: Штырлин Юрий Григорьевич

Должность: Директор научно-образовательного центра фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета

Цель проекта:
1. Проект направлен на решение проблемы преодоления резистентности грамположительных бактерий к существующим антибактериальным препаратам. 2. Целью проекта является синтез и исследования биологических свойств новых малотоксичных антибактериальных препаратов, характеризующихся избирательностью действия в отношении грамположительных бактерий, для высокоэффективной терапии внутри- и внебольничных инфекций, вызываемых, в том числе, полирезистентными бактериальными штаммами грамположительных бактерий.

Основные планируемые результаты проекта:
1. В рамках ПНИ должны быть проведены синтез и исследования специфической активности, безопасности и механизма действия антибактериальных лекарственных средств – производных фторхинолонового ряда или четвертичных аммониевых солей, содержащих фрагмент на основе пиридоксина (витамина В6), предназначенных для высокоэффективной терапии внутри- и внебольничных инфекций, вызываемых полирезистентными штаммами грамположительных микроорганизмов.
2. При выполнении ПНИ должны быть получены следующие научно-технические результаты:
2.1 Образцы производных пиридоксина, содержащие фрагменты известных препаратов фторхинолонового ряда либо четвертичные аммониевые фрагменты, в количестве не менее 100 штук.
2.2 Результаты исследований антибактериальной активности и токсичности синтезированных соединений in vitro. Выявление на основании проведенных исследований соединений-лидеров;
2.3 Результаты исследований токсичности (острой и подострой) и антибактериального действия на моделях экспериментальных инфекций in vivo выявленных соединений-лидеров;
2.4 Результаты исследований антибактериальной активности и токсичности модифицированных соединений-лидеров in vitro, результаты исследований токсичности (острой и подострой) и антибактериального действия на моделях экспериментальных инфекций in vivo модифицированных соединений-лидеров. Выявление на основании проведенных исследований кандидатов в лекарственные средства;
2.5 Результаты исследований влияния кандидатов в лекарственные средства фторхинолонового ряда на способность ингибировать процессы обмена нуклеиновых кислот в бактериальной клетке посредством специфического взаимодействия с комплексами нуклеиновых кислот с ДНК-гиразой и топоизомеразой IV, результаты исследований кандидатов в лекарственные средства, содержащих фрагменты четвертичных аммониевых солей, на целостность клеточной стенки и цитоплазматической мембраны бактериальной клетки.
2.6 Результаты исследований хронической токсичности и стабильности кандидатов в лекарственные средства.
2.7 Лабораторный технологический регламент получения и очистки кандидатов в лекарственные средства.
2.8 Экспериментальные образцы кандидатов в лекарственные средства в количестве, не менее 10 г.
2.9 Проект опытно-промышленного регламента получения кандидатов в лекарственные средства.
2.10 Разработка плана дальнейших доклинических исследований кандидатов в лекарственные средства.
2.11 Разработка проекта ТЗ на выполнение ОТР по теме «Доклинические исследования антибактериального лекарственного средства, содержащего фрагмент пиридоксина, для терапии внутри- и внебольничных инфекций, вызываемых полирезистентными штаммами грамположительных бактерий».
3. Перспективным и абсолютно новым подходом в разработке инновационных лекарственных средств является использование пиридоксина (витамина В6) в качестве транспортной системы для эффективной доставки фармакофорных групп в живые клетки и ткани. Основной предпосылкой для реализации подобного подхода является участие пиридоксина в широком спектре метаболических процессов. Последнее делает возможным создание на основе пиридоксина препаратов с различными видами активности, способных избирательно вовлекаться в определенные метаболические/транспортные пути и препятствовать выработке резистентности бактерий. Благодаря большому числу функциональных групп молекула пиридоксина доступна не только для химической модификации фармакофорными группами, но также для введения различных заместителей, влияющих на гидрофильно-липофильный баланс лекарственного препарата. Варьирование гидрофильно- липофильного баланса позволяет направленно изменять фармакокинетические свойства лекарственного средства, как на уровне организма, так и отдельных клеток, тем самым существенно увеличивая их биодоступность и уменьшая побочные эффекты.
4. Предварительные патентные исследования по ГОСТ 15.011-96 показали, что у синтезированных в рамках проекта соединений аналогов нет.
5. Для достижения заявленных в рамках проекта результатов необходимо проведение следующих мероприятий:
5.1 Скрининг новых малотоксичных антибактериальных препаратов, обладающих высокой активностью в отношении полирезистентных штаммов грамположительных бактерий, для терапии внутри- и внебольничных инфекций. Выявление на основании полученных данных перспективных кандидатов в лекарственные средства, получение их лабораторных образцов с последующим формированием на основе полученных результатов тематики в рамках мероприятия 2.5 «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств» ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».
5.2 Проведение полного цикла доклинических исследований кандидата в лекарственное средство.
5.3 Проведение клинических исследований кандидата в лекарственное средство.
5.4 Проведение маркетинговых исследований и мероприятий для выведения лекарственного препарата на отечественный и международный рынки.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
1. Разрабатываемые лекарственные средства будут востребованы в сфере фармацевтической промышленности, которая на сегодняшний день является одной из наиболее приоритетных областей модернизации экономики России. Исходя из имеющегося задела у коллектива исполнителей проекта, можно сделать вывод, что ожидаемые результаты в виде соединений-лидеров с исследованными биологическими свойствами могут быть в дальнейшем подвергнуты полному циклу доклинических исследований в рамках мероприятия 2.5 «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств» ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу». При положительных результатах доклинических исследований кандидат в лекарственное средство будет выноситься на клинические испытания. Ожидаемые результаты предназначены для последующего проведения клинических исследований, организации производства и медицинского применения на территории Российской Федерации.
2. Индустриальным партнером заявляемого проекта является ОАО "Татхимфармпрепараты", на мощностях которого планируется организация производства готовых лекарственных форм наиболее активного из выявленных в процессе скрининга соединения.
3. Учитывая распространенность и опасность бактериальных инфекций, разработка высокоактивных инновационных препаратов для их терапии является одной из стратегических задач в развитии фармацевтической промышленности России. Внедрение в клиническую практику эффективных отечественных антибактериальных средств для терапии инфекций, вызываемых полирезистентными грамположительными бактериями, направлено на решение медицинских и социально-экономических задач, включая проблемы импортозамещения лекарств и предотвращения эпидемий.

Текущие результаты проекта:
В рамках выполнения 1 этапа плана-графика исполнения обязательств по проекту было синтезировано 50 соединений фторхинолонового ряда или четвертичных аммониевых солей, содержащих фрагменты производных пиридоксина. Было проведено исследование антибактериальной активности синтезированных соединений in vitro на 7 штаммах условно-патогенных микроорганизмов. По результатам проведенного исследования были отобраны 15 активных соединений, для которых была осуществлена оценка антибактериального действия на 30 штаммах полирезистентных грамположительных бактерий (исследования проводились организациями-соисполнителями проекта ФГБУ «НИИНА» РАМН и ГААУЗ "РЦПБ СПИД и ИЗ" МЗ РТ)), а также токсичности in vitro, которая определялась при использовании комплекса стандартных тестов, позволяющих характеризовать влияние соединений на пролиферативную активность и ДНК-повреждающую активность. По результатам проведенных исследований in vitro выявлены соединения-лидеры, которые на следующих этапах выполнения проекта будут подвергнуты исследованиям специфической активности и токсичности in vivo.
Также на первом этапе выполнения проекта были выполнены:
- Патентные исследования по ГОСТ 15.011-96.
- Аналитический обзор информационных источников по теме ПНИ.
- Промежуточный отчет о ПНИ в соответствии с ГОСТ 7.32-2001.