Регистрация / Вход
Прислать материал

Разработка инновационных антибактериальных препаратов для терапии внутри- и внебольничных инфекций, вызываемых полирезистентными штаммами грамположительных бактерий

Аннотация скачать
Постер скачать
Презентация скачать
Ключевые слова:
инновационные антибактериальные препараты, полирезистентные штаммы бактерий, пиридоксин, фторхинолоны, четвертичные аммониевые соли

Цель проекта:
Целью проекта является синтез и исследование биологических свойств новых малотоксичных антибактериальных препаратов, обладающих высокой активностью в отношении грамположительных бактерий, для высокоэффективной терапии внутри- и внебольничных инфекций, вызываемых, в том числе, полирезистентными бактериальными штаммами грамположительных бактерий.

Основные планируемые результаты проекта:
1. Образцы производных пиридоксина, содержащие фрагменты известных препаратов фторхинолонового ряда либо четвертичные аммониевые фрагменты, в количестве не менее 100 штук.
2. Результаты исследований антибактериальной активности и токсичности синтезированных соединений in vitro. Выявление на основании проведенных исследований соединений-лидеров.
3. Результаты исследований токсичности (острой и подострой) и антибактериального действия на моделях экспериментальных инфекций in vivo выявленных соединений-лидеров.
4. Результаты исследований антибактериальной активности и токсичности модифицированных соединений-лидеров in vitro, результаты исследований токсичности (острой и подострой) и антибактериального действия на моделях экспериментальных инфекций in vivo модифицированных соединений-лидеров. Выявление на основании проведенных исследований кандидатов в лекарственные средства.
5. Результаты исследования влияния кандидатов в лекарственные средства фторхинолонового ряда на способность ингибировать процессы обмена нуклеиновых кислот в бактериальной клетке посредством специфического взаимодействия с комплексами нуклеиновых кислот с ДНК-гиразой и топоизомеразой IV, результаты исследований кандидатов в лекарственные средства, содержащих фрагменты четвертичных аммониевых солей, на целостность клеточной стенки и цитоплазматической мембраны бактериальной клетки.
6. Результаты исследований хронической токсичности и стабильности кандидатов в лекарственные средства.
7. Лабораторный технологический регламент получения и очистки кандидатов в лекарственные средства.
8. Экспериментальные образцы кандидатов в лекарственные средства в количестве, не менее 10 г.
9. Проект опытно-промышленного регламента получения кандидатов в лекарственные средства.
10. Разработка плана дальнейших доклинических исследований кандидатов в лекарственные средства.
11. Разработка проекта ТЗ на выполнение ОТР по теме «Доклинические исследования антибактериального лекарственного средства, содержащего фрагмент пиридоксина, для терапии внутри- и внебольничных инфекций, вызываемых полирезистентными штаммами грамположительных бактерий».

Краткая характеристика создаваемой/созданной научной (научно-технической, инновационной) продукции:
Перспективным подходом в разработке инновационных лекарственных средств является использование пиридоксина в качестве транспортной системы для эффективной доставки фармакофорных групп в живые клетки и ткани. Благодаря большому числу функциональных групп молекула пиридоксина доступна не только для химической модификации фармакофорными группами, но также для введения различных заместителей, влияющих на гидрофильно-липофильный баланс лекарственного препарата. Варьирование гидрофильно-липофильного баланса позволяет направленно изменять фармакокинетические свойства лекарственного средства, как на уровне организма, так и отдельных клеток, тем самым существенно увеличивая их биодоступность и уменьшая побочные эффекты.
Выявленные кандидаты в лекарственные средства с исследованными биологическими свойствами составят основу заявки на формирование тематики в рамках мероприятия 2.5 «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств» ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Учитывая распространенность и опасность бактериальных инфекций, разработка высокоактивных инновационных препаратов для их терапии является одной из стратегических задач в развитии фармацевтической промышленности России. Внедрение в клиническую практику эффективных отечественных антибактериальных средств для терапии инфекций, вызываемых полирезистентными грамположительными бактериями, направлено на решение медицинских и социально-экономических задач, включая проблемы импортозамещения лекарств и предотвращения эпидемий.
Выявленные по результатам проведенных исследований кандидаты в лекарственные средства составят основу заявки на формирование тематики в рамках мероприятия 2.5 «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств» ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».
При положительных результатах доклинических исследований кандидат в лекарственное средство будет проходить стадии клинических испытаний.
Команда разработчиков работает в тесной интеграции с медицинскими учреждениями и клинико-диагностическими лабораториями России, что позволяет ориентировать осуществляемые разработки на решение наиболее актуальных проблем в области клинической медицины. Потенциальными потребителями разрабатываемых антибактериальных препаратов являются учреждения Министерства Здравоохранения РФ и РАМН, частные клиники, клиники, оказывающие скорую и плановую медицинскую помощь, средние и крупные фармацевтические дистрибьюторы, обслуживающие аптечную сеть, а также фармацевтические компании зарубежного рынка. Индустриальным партнером заявляемого проекта является ОАО "Татхимфармпрепараты" (Казань), одно из старейших фармпредприятий РФ, на мощностях которого планируется организация производства готовых лекарственных форм.


Текущие результаты проекта:
По результатам первых двух этапов выполнения проекта (с 27 июня 2014 года по 30 июня 2015 года) было синтезировано 101 новое соединение фторхинолонового ряда или четвертичных аммониевых солей, содержащих фрагменты производных пиридоксина (из них 51 соединение получено в 2015 году). На основании первичного скрининга антибактериальной активности (МПК) in vitro на 7 штаммах условно-патогенных микроорганизмов (Staphylococcus aureus АТСС 29213, Staphylococcus epidermidis, Micrococcus luteus, Escherichia coli АТСС 25922, Salmonella typhimurium TA100, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853) были отобраны 37 соединений (из них 22 получены в 2015 году). Для отобранных соединений была осуществлена оценка антибактериального действия (МПК) на 16 полирезистентных штаммах (клинических изолятах) грамположительных бактерий и 2 полирезистентных штаммах грамотрицательных бактерий. Результаты исследования антибактериальной активности на полирезистентных штаммах грамположительных бактерий выявили 16 перспективных соединений-лидеров, не уступающих или превосходящих по своей активности препаратам сравнения (моксифлоксацину, мирамистину, ванкомицину и хлориду бензалкония). Проведенные исследования ДНК-повреждающей активности 16 отобранных соединений в рамках SOS-хромотеста показали отсутствие ДНК-повреждающего действия у всех синтезированных соединений. Оценка цитотоксичности in vitro 16 отобранных соединений на эмбриональных клетках почки человека HEK-293 показали, что 12 соединений обладают достаточно низкой токсичностью (из них 9 получены в 2015 году).
Исходя из данных исследований антибактериальной активности и токсичности in vitro, а также синтетической доступности из 12 перспективных соединений были отобраны 3 соединения-лидера (AP-45, AP-53 и AP-25). На третьем этапе выполнения проекта ( с 1 июля 2015 года по 31 декабря 2015 года) необходимые соединения-лидеры были наработаны в количествах, достаточных для исследования токсичности и специфической активности in vivo. В настоящее время проводятся исследования острой и подострой токсичности соединений-лидеров на мышах или крысах, а также специфической активности in vivo на мышах. После получения данных по экспериментам in vivo (к концу декабря 2015 года), планируется проведение оптимизации химической структуры соединений-лидеров с последующим исследованием их активности и токсичности in vitro и in vivo (на 4 этапе выполнения проекта). По совокупности проведенных экспериментов будет отобран перспективный кандидат в антибактериальное лекарственное средство, который составит основу заявки на формирование тематики в рамках мероприятия 2.5 «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств» ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».