Регистрация / Вход
Прислать материал

Синтез и выявление наиболее активных противоопухолевых пептидов, аналогов гипоталамического гормона соматостатина.

Номер контракта: 14.576.21.0044

Руководитель: Хачатрян Дереник Саркисович

Должность: заведующий лаборатории

Организация: федеральное государственное унитарное предприятие "Институт химических реактивов и особо чистых химических веществ Национального исследовательского центра "Курчатовский институт"
Организация докладчика: Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химических реактивов и особо чистых химических веществ"

Аннотация скачать
Постер скачать
Ключевые слова:
агонисты соматостатина, гормонозависимые опухоли, противоопухолевая активность, синтетические пептиды

Цель проекта:
- Получение ряда новых производных пентапептидов, лигандов рецепторов соматостатина. - Изучение строения и свойств полученных образцов, в том числе определение их противоопухолевой активности. - Оценка перспективности исследуемого класса соединений для создания новых лекарственных средств. - Поиск новых эффективных препаратов для лечения гормонозависимых опухолей среди коротких пептидов.

Основные планируемые результаты проекта:
Создание новых высокоэффективных малотоксичных антиопухолевых препаратов - агонистов соматостатиновых рецепторов, пентапептидов связано с решением трёх основных задач:
1) разработка удобного метода их получения, исходя из следующих требований: доступность исходного сырья, мягкие условия проведения синтеза, минимальное число стадий, минимизация работы с высокотоксичными веществами, простота аппаратурного оформления;
2) исследование физико-химических свойств промежуточных (защищённые аминокислоты, ди-, три-, тетрапептиды, 2-арилзамещённые 1,3-L-тиазолидин-4-карбоновые кислоты) и конечных продуктов (пентапептиды), нахождение достоверных методов контроля их идентичности и чистоты.
3) исследование противоопухолевой активности пентапептидов in vitro испытанием на различных опухолевых клетках, нахождение наиболее перспективных противоопухолевых субстанций.
Для решения поставленных задач на основании обобщенных данных аналитического обзора будут выбраны оптимальные методы получения пентапептидов и промежуточных соединений для их синтеза и разработаны лабораторные методики. Ожидаемые преимущества разработанных лабораторных методик: проведение синтеза в мягких условиях с высоким выходами, с минимальным числом технологических стадий, с использованием доступного сырья и без использования сложного аппаратурно-технического оформления. Далее будут проведены физико-химические исследования чистоты полупродуктов и целевых пентапептидов. Разработаны методы очистки конечных пентапептидов. Будут проведены исследования противоопухолевой активности пентапептидов in vitro испытанием на различных линиях опухолевых клеток, будут найдены наиболее перспективные противоопухолевые соединения.

Краткая характеристика создаваемой/созданной научной (научно-технической, инновационной) продукции:
Начиная с конца 70-х годов, со времени открытия гормона гипоталамуса соматостатина и изучения его терапевтических возможностей, были синтезированы сотни пептидных аналогов соматостатина с пролонгированной физиологической активностью и различным диапазоном взаимодействия с рецепторами соматостатина. Аналоги соматостатина в настоящее время широко применяются в диагностике и лечении различных заболеваний, особенно эндокринных растройств и рака. Препараты Октреотид и Ланреотид зарегистрированы и используются как лекарства, Вапреотид и SOM230 (Пасиреотид) проходят клинические испытания.
Исследования в области синтеза новых пептидных аналогов соматостатина постоянно расширяются. Появляются новые классы соединений и новые направления их синтеза. Одним из направлений является исследования в области коротких линейных пептидов с различными функциональными заместителями.
В связи с изложенным перспективным является синтез коротких пептидов с новыми вариантами клинического профиля, с большей клинической эффективностью и меньшим побочным действием.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Разработаны и оптимизированы методы синтеза семи ди и трипептидов и трёх арилзамещённых тиазолидинкарбоновых кислот. Сочетанием полученных бильдинг-блоков синтезированы шесть производных тетрапептида.
- Ожидаемые преимущества разработанных лабораторных методик: проведение синтеза в мягких условиях с высоким выходами, с минимальным числом технологических стадий, с использованием доступного сырья и без использования сложного аппаратурно-технического оформления.
- Полученные соединения являются промежуточными веществами для синтеза пентапептидов в рамках проекта.
- Также полученные результаты могут использоваться в пептидном синтезе для синтеза различных пептидов, в том числе для поиска новых лекарственных средств.



Текущие результаты проекта:
Разработаны методы синтеза и изготовлены 7 образцов ди- и трипептидов, проведены исследования основных физико-химических характеристик, подтверждена структура полученных образцов и их качество.
Исследованы необходимые критерии чистоты ди- и трипептидов, методы и условия их определения. Составлены Методики контроля чистоты образцов дипептидов и трипептидов.
Разработан общий метод синтеза и изготовлены 3 образца не описенных ранее арилзамещённых 1,3-L-тиазолидин-4-карбоновых кислот, проведены исследования основных физико-химических характеристик, подтверждена структура полученных образцов и их качество.
Разработаны методы синтеза и изготовлены 6 образцов тетрапептидов, проведены исследования основных физико-химических характеристик, подтверждена структура полученных образцов и их качество.
Разработаны методы очистки тетрапептидов с помощью препаративной ВЭЖХ и получены очищенные образцы тетрапептидов.
Строение и чистота полученных соединений доказана комплексом аналитических методов, таких как спектроскопия ЯМР, высокоэффективная жидкостная хроматография совмещённая с масс-спектроскопией, определение удельного угла вращения и температуры плавления.