Регистрация / Вход
Прислать материал

Разработка методов получения адаптивных композиционных наноматериалов с изменяющимися под воздействием внешних факторов функциональными свойствами

Номер контракта: 14.576.21.0056

Руководитель: Тоневицкий Александр Григорьевич

Должность руководителя: Ведущий научный сотрудник

Докладчик: Сахаров Дмитрий Андреевич, Генеральный директор

Аннотация скачать
Постер скачать
Ключевые слова:
наночастицы, оксиды железа, гибридные наноматериалы, функционализация, мрт, сенсоры, низкочастное магнитное поле

Цель проекта:
Эффективность лечения большинства социально значимых заболеваний человека, и онкологических болезней, в том числе, определяется точностью диагностики и возможностью реализации принципа адресной терапии патологического очага с минимальным воздействием на неповрежденные клетки и ткани. Дополнительные преимущества могут быть также получены при осуществлении визуального контроля за процессом терапии (технологии биоимиджинга). Перечисленные выше подходы могут быть одновременно реализованы в результате создания бифункциональных материалов, сочетающих функции диагностикума (сенсора) клеток-мишеней и терапевтического агента, избирательно накапливающегося в этих клетках. Перспективным объектом исследований в этой связи являются функционализированные (модифицированные, гибридные) наночастицы и наноматериалы с контролируемыми геометрическими и оптическими характеристиками. На их основе, в частности, активно и успешно разрабатываются средства диагностики, фотодинамической и фототермической терапии онкологических заболеваний. Полифункциональность наночастиц и наноматериалов на основе модифицированных магнетитов делает их перспективным объектом для создания на их основе препаратов для одновременной визуализации опухолей и их терапии. Цель проекта: Разработка методов получения адаптивных композиционных наноматериалов с изменяющимися под воздействием внешних факторов функциональными свойствами

Основные планируемые результаты проекта:
Планируется получение АКНМ на основе наночастиц магнетита, содержащих в своем составе терапевтический противоопухолевый препарат и векторный фрагмент, способствующий накоплению препарата в клетках печени. Данные АКНМ планируется использовать для визуализации и терапии опухолевых заболеваний.

Основные планируемые результаты проекта:
Разрабатываемые в ходе ПНИ новые АКНМ должны сочетать функции
диагностикума (сенсора) клеток-мишеней и терапевтического агента, избирательно накапливающегося в клетках-мишенях.

В состав новых АКНМ должны входить наполнители, обладающие способностью контролируемым образом реагировать на изменяющиеся внешние воздействия, в том числе, выполняющие функции исполнительных элементов, изменяя свои функциональные свойства.

В состав АКНМ должны входить:
- наночастицы магнетита (оксида железа) сферической формы с размерами не менее 10 нм и не более 50 нм, с полимерным покрытием;
- компонент, обеспечивающий адресную доставку к клеткам мишеням;
- известное низкомолекулярное лекарственное средство, предназначенное для внутривенного введения.

Образцы АКНМ должны быть стабильными в водном растворе и не образовывать агрегатов в течение не менее 30 дней.
Точное количество образцов АКНМ, требуемых для проведения испытаний и исследований определяется в результате теоретических исследований в результате выбора оптимального наполнителя АКНМ, и должно составлять не менее 2 мг.

Разрабатываемые экспериментальные образцы новых АКНМ должны обеспечить:
- визуализацию клеток - мишеней в составе органов и тканей живого организма методом магнитно-резонансной томографии;
- терапевтическое локальное воздействие на клетки–мишени при воздействии на АКНМ магнитного поля с заданными параметрами.

Краткая характеристика создаваемой/созданной научной (научно-технической, инновационной) продукции:
Разрабатываемый в ходе ПНИ состав новых АКНМ должен обеспечивать их контролируемый функциональный отклик на внешние воздействия магнитного поля с частотой (f) от 0 до 3 кГц и напряженностью (H) менее 200 кА/м (или индукцией (B) менее 250 мТл). Разрабатываемая в ходе ПНИ лабораторная технология получения новых АКНМ должна обеспечить создание на их основе бифункциональных материалов включающих функции сенсорных устройств.

Анализ результатов аналогичных работ, опубликованных в зарубежных и российских научных журналах, а также анализ запатентованных технологий показал соответствие работы мировому уровню в данной области. В настоящий момент существует большое количество публикаций в области терапии опухолевых заболеваний при помощи препаратов на основе наночастиц золота, серебра, магнетита и др., мицелл и других носителей для терапевтического препарата. В качестве терапевтических препаратов широкое применение нашли цисплатин, доксорубицин, различные пептидные препараты (паклитаксель и др.). Данные препараты уже долгое время используются в клинической практике, но являются высокотоксичными и неселективными препаратами, и снижение их общей токсичности представляет большой интерес. Для увеличения коллоидной устойчивости широко используется метод ковалентной модификации производными полиэтиленгликоля. В данной работе для синтеза АКНМ используются наночастицы магнетита, для увеличения коллоидной стабильности в физиологических средах используется широко распространенный метод покрытия производным ПЭГ, терапевтический препарат - доксорубицин, в качестве векторного фрагмента в результате дальнейших исследований был выбран вискумин. Все используемые методы и препараты находятся на уровне с ведущими мировыми технологиями. Основным элементом новизны в данной работе по сравнению с существующими исследованиями являются использование вискумина в качестве векторного фрагмента,

Основными рисками при выполнении данной работы являются проблемы растворимости и устойчивости препаратов после модификации векторным фрагментом и терапевтическим препаратом. Использование современных методов исследования и точный контроль таких параметров, как гидродинамический радиус наноматериалов, концентрация наночастиц в растворе и распределение наночастиц по размерам позволят с высокой точностью следить за устойчивостью наноматериалов в физиологических средах и избежать связанных с этим параметром рисков. Вторым ограничивающим фактором является возможная токсичность препаратов на основе наночастиц магнетита. Для контроля данного параметра используется метод оценки цитотоксичности методом MTT на различных клеточных линиях.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Разрабатываемый препарат планируется использовать в медицине для лечения опухолевых заболеваний.
Основная область внедрения - визуализация и терапия солидных опухолей.

Разрабатываемый препарат представляет принадлежит к новому классу противоопухолевых препаратов, содержащих векторный фрагмент, отвечающий за направленную доставку к клеткам-мишеням, что позволяет значительно повысить селективность действия препарата и, таким образом, снизить общую токсичность препарата. Применяемые в клинической практике в настоящее время противоопухолевые препараты (доксорубицин, цисплатин и др.) обладают высокой общей токсичностью, большим количеством серьезных побочных эффектов (нефро-, нейротоксичность) и являются неспецифичными по отношению к опухолевым тканям. Разрабатываемый препарат позволит значительно улучшить качество лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Получаемые результаты конкуренты на мировом рынке, поэтому имеются весьма хорошие перспективы международного сотрудничества.

Текущие результаты проекта:
На данный момент синтезированы АКНМ на основе наночастиц магнетита, обладающие свойствами пассивной и активной таргетной доставки к опухолевым клеткам. Разработаны методики синтеза, модификации производными полиэтиленгликоля и вискумином наночастиц, разработаны методики анализа физико-химических и биологических свойств полученных препаратов.

Полученные АКНМ охарактеризованы методами рентгено-фазового анализа, исследованы магнитные свойства, размер наночастиц магнетита и гидродинамический радиус нанопрепаратов. Исследована цитотоксичность полученных нанопрепаратов, обладающих свойствами активной и пассивной доставки на клеточных линиях HaCaT, A172, MOLT4, доказана безопасность использования вискумина в качестве векторного фрагмента. Для этого были получены АКНМ, содержащие вискумин, модифицированный флуоресцентыми метками (FITC, TRITC, CY5). Также был проведен иммунофлуоресцентный анализ локализации образцов в клетках.

Концентрация активного вискумина в препарате не превышает 10^-11 М. В данных концентрациях вискумин не токсичен для клеток и может рассматриваться в качестве лиганда, способствующего доставке частиц к клеткам опухоли. Показано, что при использовании 10^11 наночастиц/мл, модифицированных вискумином, препарат способен накапливаться в клетках и, при этом, не оказывать токсического эффекта, препарат локализуется на поверхности клеток и в цитоплазме. Такой препарат может быть использован для доставки цитостатика в клетки-мишени.