Регистрация / Вход
Прислать материал

Молекулярный биомаркер рака молочной железы, имеющий прогностическое и терапевтическое значение и тест-система для его экспресс-диагностики в клинике

Номер контракта: 14.604.21.0015

Руководитель: Фролова Елена Ивановна

Должность: заведущий Группой экспрессии белковых факторов роста и дифференцировки

Аннотация скачать
Постер скачать
Ключевые слова:
биомаркер, рак молочной железы, pdlim4, репортерная клеточная линия, ингибирование киназы src, тройной негативный фенотип рака молочной железы

Цель проекта:
Внедрение в клиническую практику нового перспективного диагностического метода для проведения дифференциальной экспресс-диагностики субтипа рака молочной железы, обладающего прогностической и терапевтической ценностью, которая заключается в возможности повышения эффективности противораковой терапии за счет определения оптимальных стратегий лечения. Новый диагностический инструмент основан на использовании эпигенетического статуса гена-супрессора PDLIM4/RIL в качестве ценного молекулярного маркера.

Основные планируемые результаты проекта:
Определение связи показателей биомаркера с успешностью терапевтического применения различных групп препаратов, использующихся для лечения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом и предложены рекомендации для выбора оптимальных схем лечения, на основе данных анализа статуса PDLIM4. Использование разработанных методик позволит повысить эффективность терапии за счет оптимального подбора препаратов из числа уже испытанных..
Расширение знаний о молекулярных механизмах, лежащих в основе патологических процессов, характеризующихся эпигенетической супрессией PDILM4 и приводящих к развитию онкопатологии. Формирование на основании этих знаний списка перспективных белков-участников этих процессов, являющихся удобными мишенями для создания новых лекарственных препаратов и разработана продукция, необходимая для проведения поиска таких лекарственных соединений – система репортерных линий клеток, пригодная для высокопроизводительного скрининга библиотек малых молекул.
Сам биомаркер PDLIM4 в том виде, в котором он определен сегодня – как прогностический маркер рака молочной железы с тройным негативным фенотипом – в результате выполнения проекта завершит клинические испытания и будет внедрен в клиническую практику.

Краткая характеристика создаваемой/созданной научной (научно-технической, инновационной) продукции:
Основным результатом предлагаемого проекта является готовый к применению, прошедший клинические испытания прогностический биомаркер субтипа рака молочной железы – PDLIM4. Этот продукт сразу по окончании испытаний может быть применен в клинической практике – непосредственно в ходе клинических исследований опухолевых биоптатов.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Внедрение биомаркера в клиническую практику одновременно послужит платформой для дальнейшего расширения его функциональной значимости, которое также будет осуществляться в рамках предлагаемого проекта. Таким образом, дальнейшие исследования диагностических характеристик биомаркера будут фактически вводиться в клинику без сопутствующего удорожания клинических исследований.
В ходе выполнения проекта будут получены также иные виды продукции – тест-система для определения статуса PDLIM4 в ходе клинических исследований и репортерные линии клеток для проведения поиска направленных терапевтических агентов. Тест-система будет внедрена в клиническую практику и предоставит доступный и быстрый способ проведения определения статуса PDLIM4 как в специализированых клиниках, так и в госпиталях общего профиля. Основным преимуществом системы будет повышение доступности диагностики статуса PDLIM4 для наиболее полного внедрения биомаркера в клиническую практику.
Репортерные линии клеток будут востребованы среди научно-исследовательских коллективов и фармакологических компаний, проводящих поиск потенциальных лекарственных средств, обладающих направленным действием в отношении специфических механизмов опухолевого развития. Такой инструмент позволит ускорить появление в клинической практике нового поколения лекарственных средств, одновременно более эффективных и менее токсичных.

Текущие результаты проекта:
Выполнены характеристика и тестирование современных препаратов для химиотерапии рака на панели клеточных линий рака молочной железы с тройным негативным фенотипом, определение корреляции эффективности их действия со статусом PDLIM4 показало наличие взаимосвязи статуса PDLIM4 и чувствительности к дасатинибу, являющемуся ингибитором киназы src.
Разработан диагностический экспресс-тест для определения статуса PDLIM4 в ходе клинических исследований. И создана панель модельных репортерных линий рака молочной железы для проведения высокопроизводительного химического скрининга малых молекул и поиска соединений с высокоспецифичным действием в отношении киназ семейства sfk.
На большой панели клеточных линий рака молочной железы, относящихся к прочим (не тройному негативному) фенотипам было проведено определение экспрессии и эпигенетического статуса PDLIM4, выполнено профилирование транскриптомов при помощи высокопроизводительного секвенирования кДНК и составлен списко генов, дифференциально экспрессирующихся относительно нормального эпителия молочной железы.
Проведено испытание PDLIM4 в качестве прогностического маркера рака молочной железы с тройным негативным фенотипом на биопсийных материалах пациентов, проходящих лечение и сравнение прогноза с реальным ходом развития заболевания.
Выполнено определение активности рецепторных тирозиновых киназ и киназ семейства Src, клеточных фосфатаз (PTP- N13 и др.), в клетках разных субтипов рака молочной железы и оценка прогностической ценности PDLIM4 как биомаркера для различных фенотипов рака молочной железы, показавшая, что эффективность PDLIM4 как прогностического маркера снижается, по сравнению с его использованием для опухолей с тройным негативным фенотипом. Установлена взаимосвязь статуса PDLIM4 и степени эпителиально- мезенхимальной транзиции и инвазивности роста в образцах биопсии рака молочной железы с тройным негативным фенотипом.