Регистрация / Вход
Прислать материал

Широкомасштабное профилирование регуляторных каскадов, связанных с развитием и клиническими особенностями злокачественных новообразований нервной системы (нейробластомы)

Аннотация скачать
Постер скачать
Ключевые слова:
транскриптом; сигнальные пути нормальных и злокачественных клеток; онкогены; гены, ассоциированные с развитием злокачественных заболеваний человека; лейкоз; диагностические маркеры; персонализированная медицина

Цель проекта:
1) Основная задача исследования состоит в установлении сигнальных путей клетки, ответственных (ассоциированных) за возникновение НБ (за злокачественное перерождение клеток, приводящее к развитию НБ) и их регрессию вплоть до нормального состояния. 2) Цель проекта состоит в проведении широкомасштабного скрининга транскриптома клеток, полученных из образцов нейробластом. Далее с помощью оригинального биоинформатического алгоритма будет осуществлён анализ паттерна экспрессии генов. Алгоритм позволяет установить изменение активности большого числа сигнальных путей, ассоциированных со злокачественными перерождениями. Необходимо выявить сигнальные пути, а также их отдельные компоненты (гены и их белковые продукты), дерегуляция которых ассоциирована с вероятностью спонтанной регрессии опухоли, с эффективностью или неэффективностью проводимого лечения и с тяжестью возникающих осложнений.

Основные планируемые результаты проекта:
Будет проведено исследование транскриптома клеток, полученных из образцов нейробластомы, и далее с помощью оригинального биоинформатического алгоритма будет осуществлен анализ паттерна экспрессии генов. Это позволит выявить изменение активности ряда сигнальных путей, ассоциированных с развитием злокачественных перерождений.
Будут выявлены компоненты сигнальных путей (гены и их белковые продукты), характерные для разных вариантов течения болезни, в частности будут выявлены характерные изменения в активности сигнальных путей, свойственные для нейробластом склонных к спонтанной регрессии. Данные исследования помогут сформулировать диагностические и прогностические критерии, необходимые для выбора оптимальной тактики лечения пациентов, и послужат основой для разработки новых эффективных методов лечения нейробластом.
Предлагаемый проект нацелен на выявление связи между активацией или инактивацией определённых компонентов сигнальных путей (диагностические маркеры) и эффективностью проводимого лечения, а также вероятностью возникновения осложнений и/или рецидивов заболевания.



Краткая характеристика создаваемой/созданной научной (научно-технической, инновационной) продукции:
1) Будут выявлены сигнальные пути, а также их отдельные компоненты (гены и их белковые продукты), дерегуляция которых ассоциирована с вероятностью спонтанной регрессии опухоли, с эффективностью или неэффективностью проводимого лечения и, с тяжестью возникающих осложнений. Данные исследования помогут сформулировать диагностические и прогностические критерии, необходимые для выбора оптимальной тактики лечения пациентов.
2) Нейробластома является эмбриональной злокачественной опухолью, развивающейся из клеток-предшественников симпатической нервной системы. Развитие нейробластомы происходит в результате возникновения структурно-функциональных нарушений различных генов, в том числе активацией протоонкогенов, приводящих к злокачественному перерождению клеток симпатической нервной системы. В каждом отдельном случае в злокачественной прогрессии, наряду с известными онкогенами, участвуют и нейтральные гены. Их активность может сильно различаться у разных пациентов, и вместе с онкогенами они формируют уникальный транскрипционный паттерн данного вида опухоли у данного конкретного пациента. Зачастую эта картина настолько сложна, что делает невозможной диагностику заболевания и выбор подхода к терапии. В других случаях это усложняет прогнозирование эффективности лечения, что в конечном счёте также приводит к ошибкам в выборе курса.
Оригинальная идея, положенная в основу предлагаемого проекта, заключается в переходе от анализа уровня активации отдельных генов (диагностических маркеров) к отслеживанию целых сигнальных каскадов, компонентами которых являются продукты этих генов. Вторая уникальная черта проекта состоит в том, что планируется исследовать связь активации (инактивации) сигнальных путей и их компонентов с биологическим поведением нейробластомы, которая характеризуется своей непредсказуемостью (спонтанная регрессия, созревание в ганглионеврому, склонность к агрессивному развитию), с эффективностью проводимого лечения, а также с вероятностью возникновения осложнений и рецидивов заболевания.
3) Проводимые исследования будут выполнены с использованием передовых методов, соответствующих современному международному уровню, в ходе выполнения проекта будут получены приоритетные результаты, не имеющие аналогов в мире.
4) В ходе работы планируется провести скрининг транскриптома клеток, полученных из образцов нейробластом, полученных от больных, и далее с помощью оригинального биоинформатического алгоритма осуществить анализ паттерна экспрессии генов. алгоритм позволяет установить изменение активности большого числа сигнальных путей, ассоциированных со злокачественными перерождениями.


Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
1) Данные исследования помогут сформулировать диагностические и прогностические критерии, необходимые для выбора оптимальной тактики лечения пациентов, и послужат основой для разработки новых эффективных методов лечения нейробластом. Предлагаемый проект нацелен на выявление связи между активацией или инактивацией определённых компонентов сигнальных путей (диагностические маркеры) и эффективностью проводимого лечения, а также вероятностью возникновения осложнений и/или рецидивов заболевания.
2) В ходе выполнения работ по предлагаемому проекту будут получены результаты способные к правовой охране. В результате будет подана заявка на получение патента. По-мимо этого в рамках выполнения работы будут сформулированы технические требования в виде проекта технического задания на проведение ОКР (ОТР) по созданию метода диагностики и прогнозирования течения нейробластом у детей.
С целью дальнейшей реализации результатов прикладных научных исследований Между Федеральным государственным бюджетным учреждением науки Институтом молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук и ООО "Первый онкологический научно-консультационный центр" заключен договор о дальнейшем использовании результатов прикладных научных исследований. Согласно этому договору Сторонами будут предприняты действия по коммерциализации результатов интеллектуальной деятельности, полученных в рамках выполнения работ по проекту.
3) Внедрение результатов, полученных в рамках выполнения ПНИ в конечном итоге, должно привести к снижению импортозависимости отечественной системы здравоохранения, к повышению востребованности отечественных разработок в области биологии и медицины, к снижению уровня детской смертности, к улучшению качества жизни и здоровья населения. Эти результаты могут быть использованы как в работах целого ряда направлений фундаментальной биологии, так и для совершенствования технологий исследований в здравоохранении, ветеринарии и в фармацевтической индустрии.
4) Полученные результаты окажут положительное влияние на развитие исследований в рамках международного сотрудничества, развитие системы демонстрации и популяризации науки, а также обеспечит развитие материально-технической и информационной инфраструктуры.

Текущие результаты проекта:
На текущий момент, по состоянию на ноябрь 2015 года, получены следующие результаты:
Проведены патентные исследования. Подготовлен аналитический обзор современной научно-технической, нормативной, методической литературы, затрагивающей научно-техническую проблему, исследуемую в рамках ПНИ. Получены коллекции образцов нейробластом от больных. Проведена оценка эффективности разработанной схемы анализа сигнальных путей на пилотной партии образцов нейробластом, полученных от пациентов. Осуществлён анализ уровня экспрессии генов в клетках пилотной партии образцов нейробластом, полученных от пациентов. Сформирована выборка образцов нейробластом, в состав выборки на момент подготовки отчёта включено 9 групп образцов. 2 группы получены на базе линий клеток, проанализированных на первом этапе, и являются условной моделью клеток нейробластомы после терапевтического воздействия на ген, кодирующий рецептор C-KIT, мишень для препарата иматиниб (Гливек). 7 групп получены от больных нейробластомой, и включают в свой состав уникальный набор образцов, который будет использован для исследования механизмов, отвечающих за гетерогенность нейробластом.
Проведен скрининг транскриптома клеток, полученных из образцов нейробластом. Получены данные по экспрессии генов в образцах от больных нейробластомой. Проведён анализ сигнальных путей, ассоциированных с нейробластомами, в клетках образцов, полученных от пациентов. В ходе анализа транскриптома было выявлено изменение активности широкого спектра сигнальных путей, связанных с развитием злокачественных перерождений. Было проведено исследование активности 251 сигнального пути. Для анализа и функциональной аннотации транскриптомов был применён оригинальный алгоритм OncoFinder, разработанный непосредственными исполнителями проекта.
Подготовлены и поданы в печать 3 научные публикации в журналах, индексируемых в базах данных Scopus и Web of Science.