Регистрация / Вход
Прислать материал

Создание нового радиофармацевтического препарата на основе модифицированной жирной кислоты, меченной технецием-99м для радионуклидной диагностики сердечно-сосудистых заболеваний

Номер контракта: 14.604.21.0071

Руководитель: Лишманов Юрий Борисович

Должность: Заместитель директора по НИР

Организация: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук"
Организация докладчика: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт кардиологии"

Аннотация скачать
Постер скачать
Ключевые слова:
сцинтиграфия миокарда, жирные кислоты, кардиология, метаболизм, ядерная кардиология, йодфенилметилпентадекановая кислота, жизнеспособность, ишемия миокарда, технеций-99m

Цель проекта:
Диагностика жизнеспособного миокарда является важной задачей кардиологии, поскольку наличие такового в зоне ишемии является прямым показанием к проведению инвазивной коррекции коронарной недостаточности. На сегодняшний день с этой целью применяются методы гамма-сцинтиграфии с использованием радиофармпрепаратов на основе жирных кислот, меченных 123I. К сожалению, указанный радионуклид является циклотронным и обладает не оптимальными характеристиками для получения изображений. В проекте предложено использовать в качестве диагностического средства модифицированную жирную кислоту, меченную 99mТс. Разрабатываемый новый радиофармпрепарат обладает значительными преимуществами, связанными с приготовлением препарата и лучшими характеристиками для получения сцинтиграфических изображений по сравнению с известными аналогами. Производство и внедрение в клиническую практику данного препарата позволит обеспечить улучшение качества медицинской помощи населению, организацию рабочих мест для специалистов в области радиохимии и ядерной медицины. Цель проекта: Разработка методов синтеза и лабораторные испытания радиофармпрепарата на основе модифицированной жирной кислоты, меченной технецием-99м для исследований миокардиального метаболизма

Основные планируемые результаты проекта:
В ходе выполнения проекта планируется разработать метод синтеза модифицированной жирной кислоты, содержащей в своей структуре хелатирующую группу, способную образовывать комплекс с 99mТс, а также метод синтеза радиофармпрепарата (РФП) на основе модифицированной жирной кислоты, меченной 99mТс. На основании указанных разработок будут наработаны экспериментальные образцы РФП в количестве, достаточном для проведения дальнейших исследований.
Кроме того должны быть разработаны методики анализа качества РФП, в том числе:
- методика определения радиохимической чистоты РФП;
- методика определения химической чистоты РФП.
Необходимым является выполнение предварительных фармакологических исследований РФП, включая разработку биологических моделей для изучения фармакокинетики и оценки его функциональной пригодности, планируется изучение нормального распределения синтезированного РФП в организме экспериментальных животных, должна быть изучена острая токсичность радиодиагностического средства.

Основные характеристики планируемых результатов:

1. Методика синтеза, должна основываться на взаимодействии конъюгата фенил-жирных кислот с ДТПА (этилендиаминпентауксусная кислота) c чистотой получаемого конечного продукта не менее 95%.
2. Разрабатываемый РФП должен быть эффективным для визуализации участков нарушенного миокардиального метаболизма.
3. Разрабатываемый РФП должен удовлетворять следующим требованиям:
-по механизму действия – лекарственное средство при внутривенном введении должно поступать в системный кровоток, накапливаться в миокарде левого желудочка, где должно подвергаться бета-окислению в митохондриях кардиомиоцитов;
-по структуре – «модифицированная пентадекановая кислота, 99mTc»;
-радиоактивная метка – раствор натрия пертехнетата (Nа99mТсО4) из сорбционного генератора или раствор натрия пертехнетата (Nа99mТсО4) из экстракционного генератора;
-по времени регистрации – от 15 мин до 240 мин после инъекции;
-объемная активность не менее 150 МБк/мл на время приготовления;
-радиохимическая чистота > 95%.

Краткая характеристика создаваемой/созданной научной (научно-технической, инновационной) продукции:
Конечным продуктом выполняемого прикладного научного исследования будет являться комплекс методик получения и анализа радиофармпрепарата на основе модифицированной жирной кислоты, меченной 99mТс. Указанное диагностическое средство предназначено для сцинтиграфической оценки метаболизма миокардиальной ткани.
В результате анализа отобранной охранной документации было установлено, что для создания радиофармпрепаратов на основе жирных кислот, меченных технецием-99m, необходимо повысить степень удерживания синтезированного радиоактивного комплекса в тканях сердца, путем связывания жирной кислоты с хелатообразующими молекулами. Предлагаемый способ получения жирных кислот, меченных технецием – 99m, по большинству основных технико-экономических показателей не уступают обнаруженным в процессе поиска отечественным и зарубежным аналогам. Обнаруженные аналоги не обладают в полном составе функциями объекта разработки, а лишь реализуют их частично.
Проведенный анализ современных публикаций показал, что меченные технецием-99m жирные кислоты являются новым перспективным поколением радиофармпрепаратов, предназначенных для диагностики нарушений метаболических процессов в миокарде. Использование технеция-99m в качестве радиоизотопной метки дает преимущества для приготовления препарата и получения сцинтиграфических изображений, а наличие ароматического мостика между алифатическим фрагментом жирной кислоты и технецием положительным образом замедляет метаболизм радиофармпрепарата в миокарде. Наиболее мощным хелатирующим эффектом по отношению к технецию выступают ДТПА и ЭДТА.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Разрабатываемый радиофармпрепарат будет использоваться для сцинтиграфической оценки состояния метаболизма миокарда в специализированных медицинских кардиологических центрах, имеющих возможность выполнять радионуклидные исследования.

Разработка и внедрение нового радиофармацевтического препарата на основе жирной кислоты, меченной технецием-99m, должны обеспечить:
- Улучшение качества медицинской помощи населению.
- Не менее чем двукратное снижение стоимости (по сравнению с аналогами) препарата.
- Улучшение качества оказания диагностических и лечебных вмешательств у больных с ишемической болезнью сердца и некоронарогенной патологией миокарда.
- Организацию рабочих мест для специалистов в области ядерной физики, радиохимии и ядерной медицины.
- Увеличение налогооблагаемой базы фармацевтической промышленности.

Текущие результаты проекта:
В ходе выполнения этапов ПНИ было проведено теоретическое обоснование получения радиофармпрепаратов на основе коньюгатов фенилжирных кислот и ДТПА, меченных 99mТс. В качестве немеченой субстанции для приготовления препарата предложено использовать 15-(4-карбоксиметил(2-карбоксиметил(2-карбоксиметил(4-(14-карбокситетрадецил) фенилкарбамоилметил) аминоэтил) аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановоую кислоту (ПДК-ДТПА), которая имеет два основных структурных фрагмента, обуславливающих успешное функционирование нового радиофармпрепарата: фенилпентадекановый фрагмент взаимодействует с миокардом, а фрагмент ДТПА служит для хелатного связывания с технецием.
На основании проведенных исследований был разработан метод синтеза ПДК-ДТПА, включенный в лабораторный регламент ее получения, выполнена наработка образцов ПДК-ДТПА. Синтез целевого соединения ПДК-ДТПА (II) предложено осуществлять путем конденсации аминокислоты (I) и бис-ангидридадиэтилентриаминопентауксусной кислоты ДТПА (III) (выход 73%).
В ходе выполнения проекта была разработана методика синтеза радиофармпрепарата на основе жирной кислоты, меченной технецием-99м, при этом в качестве субстанции была выбрана и синтезирована производная жирной кислоты 15-(4-карбоксиметил (2-карбоксиметил (2-карбоксиметил (4-(14-карбокситетрадецил) фенилкарбамоилметил) аминоэтил) аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты (ПДК-ДТПА). В качестве восстанавливающего агента для перевода 99mТс(VII) в 99mТс(IV) нами был выбран дихлорид олова SnCl2∙2Н2О (далее по тексту Sn(II)), с которым были проведены все последующие исследования. В результате проведенных исследований был разработан состав и технология приготовления набора реагента для получения РФП ПДК-ДТПА-99mТс. В соответствие с этой методикой в стерильный флакон вместимостью 10 мл вводят 2 мл раствора жирной кислоты, затем последовательно добавляют 135 мкл цитрата натрия, 80 мкл маннита и 100-135 мкл раствора олова Sn(II).
На основании проведенных исследований был разработан лабораторный технологический регламент по получению радиофармпрепарата на основе жирной кислоты, меченной технецием-99м. Для этого была предложена обобщающая схема аналитического контроля для лабораторного регламента. Схема включала в себя разработку аналитического контроля для лабораторного регламента, которая методологически сочетается с исследованиями технологических процессов, реализуемых на лабораторном оборудовании. Методики постадийного контроля разрабатывались с учетом перехода к опытно-промышленному регламенту.
Кроме того, проведена разработка методики определения радиохимической чистоты полученного РФП, в основу которой положена методика тонкослойной хроматографии. В качестве подвижных фаз были определены:
- Хлороформ : этанол : аммиак (конц) = 5 : 5 : 1 (система № 1), время хроматографирования 40 мин
- Хлороформ : метанол : вода : уксусная кислота (лед) = 4 : 4 : 0,1 : 0,3 (система № 2), время хроматографирования 20 мин;
- Ацетон, время хроматографирования 10 мин. Ацетон был выбран в качестве подвижной фазы для относительно небольших и хорошо подвижных пертехнетат-ионов 99mТс (VII), распределение которого по хроматограмме проходит достаточно быстро, около 10 мин.
Была разработана методика определения химических примесей, в основу которой положен метод эмиссионного спектрального анализа.
С использованием разработанных методик был выполнен анализ радиофармпре-парата, включающий оценку радиохимической чистоты, РН.
С привлечением средств индустриального партнера проведена оценка микро-биологических характеристик радиофармпрепарата, исследована стабильность РФП и выявлены факторы, ведущие к его дестабилизации.