Регистрация / Вход
Прислать материал

Разработка радиоиммунного препарата с бета-излучающим радиоизотопом лютеций-177 для терапии злокачественных новообразований, гиперэкс прессирующих на поверхности клетки онкомаркер HER/2neu .

Номер контракта: 14.607.21.0041

Руководитель: Чувилин Дмитрий Юрьевич

Должность: Заместитель руководителя Курчатовского комплекса физико-химических технологий НИЦ "Курчатовский институт"физики ФГУ РНЦ "Курчатовский институт"

Аннотация скачать
Постер скачать
Презентация скачать
Ключевые слова:
ядерная медицина, онкология, радиоизотопы, рфп, направленная доставка препаратов, радиоиммунотерапия, радиоизотоп lu-177, бета-частицы, ядерный реактор, изотоп иттербия yb-176.

Цель проекта:
1. Разработать отечественный радиоиммунный препарат (РФП) с бета-излучающим радиоизотопом лютеций-177 (Lu-177) для противоопухолевой терапии злокачественных новообразований, гиперэкспрессирующих на поверхности клетки онкомаркер HER/2neu. 2. Провести комплекс исследований функциональной пригодности РФП. 3. Провести комплекс исследований безопасности РФП.

Основные планируемые результаты проекта:
В ходе определения фармакокинетики нового радиоиммунного препарата с радиоизотопом Lu-177 планируется решить следующие задачи:
1. Подтвердить селективность накопления и связывания РФП с опухолевыми клетками, гиперэкспрессирующих онкомаркер HER2/neu.
2. Продемонстрировать накопление РФП с радиоизотопом Lu-177 в опухоли лабораторных животных с подавленным иммунитетом (nude mouse), несущих гиперэкспрессирующий онкомаркер HER2/neu, на уровнях, обеспечивающих наилучшее соотношение эффективности и безопасности препарата.
3. Продемонстрировать терапевтическую эффективность при применении РФП с радиоизотопом Lu-177.
4. Подтвердить безопасность применения РФП при внутривенном введении в организм.

Будут получены данные:
о терапевтической эффективности и безопасности радиоиммунного препарата с радиоизотопом Lu-177, предназначенного для противоопухолевой терапии злокачественных новообразований, гиперэкспрессирующих на поверхности клетки онкомаркер HER/2neu;
о функциональной пригодности и безопасности РФП;
о качестве РФП по показателям качества в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи РФ.

Разрабатываемая технология позволит создать противоопухолевый препарат, основной терапевтической функцией которого является эффективное и целенаправленное разрушение микрометастазов на клеточном уровне.



Краткая характеристика создаваемой/созданной научной (научно-технической, инновационной) продукции:
Во всей полноте преимущества препарата на основе радиоизотопа Lu-177 раскрываются при терапии опухолей малых размеров, так как бета-частицы Lu-177 имеет малую глубину проникновения в ткани. Ожидается, что РФП на основе Lu-177 станут высокоэффективными терапевтическими средствами при лечении рака груди, печени, простаты и кожных покровов, а также других заболеваний, в том числе, ревматических артритов и гемофилии.
Предлагаемая к реализации инновационная технология позволит создать противоопухолевый препарат, основной терапевтической функцией которого является эффективное и целенаправленное разрушение микрометастазов на клеточном уровне. В отличие от известных аналогов, разрабатываемый противоопухолевый препарат будет иметь ряд существенных преимуществ:
• используемые в составе препарата гуманизированные мини-антитела значительно снижают его иммуногенность;
• препарат будет обладать высокой авидностью к комплексу антигенов на поверхности раковой клетки, что обеспечит высокую избирательность и направленность доставки бета-излучающего радиоизотопа Lu-177 к раковой клетке и, соответственно, повысит его терапевтический эффект;
• использование человеческого сывороточного альбумина в качестве белковой платформы повышает эффективность мечения препарата радиоизотопами.

Для реализации планируемого объема работ будут использованы уникальные физические установки НИЦ «Курчатовский институт»:
- исследовательский реактор ИР-8 мощностью 8 МВт;
- электромагнитный сепаратор изотопов С-2;
- «горячие камеры» для работы с высокоактивными радиоизотопами;
- масс-спектрометры, спектрометры гамма-квантов на основе сверхчистого германия, другая измерительная аппаратура.
- радиохимическая лаборатория для аффинажа радиоизотопа Lu-177 и переводу в необходимую химическую форму;
- биохимическая лаборатория для синтеза РФП с радиоизотопом Lu-177;
- аналитическое оборудование для исследования структуры и состава РФП, включая атомно-эмиссионный спектрометр с индуктивно-связанной плазмой (ICP-AES), масс спектрометр МИ-1201T, оснащенный системой автоматической регистрации и обработки масс-спектров, полупроводниковый гамма-спектрометр на основе сверхчистого германия фирмы ORTEC (модель GEM-25185).

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Основной сферой применения результатов, полученных при выполнении работы, является ядерная медицина. Созданный в процессе исследований инновационный радиофармпрепарат для иммунотерапии может быть эффективно использован при лечении злокачественных новообразований.
В случае успешного завершения работ будет получен первый в России препарат с радиоизотопом Lu-177 для терапии рака груди, печени, простаты, кожных покровов, а также других заболеваний. Разработанные технологические решения будут использованы для производства препарата в промышленных масштабах, что поможет больным раком в их борьбе с болезнью и намного улучшит их жизнь.

Результаты работы представляют интерес, прежде всего, для организаций и медицинских учреждений, где имеется экспериментальная и аналитическая база для синтеза и проведения контроля качества приведенного комплекса РФП, а также соответствующие лицензии Минздравсоцразвития России, Ростехнадзора, Роспотребнадзора и проч. К числу таких организаций в России относятся: ФГБУ ВПО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет», ГНЦ РФ Филиал НИФХИ им. Л.Я. Карпова (г. Обнинск), ГНЦ РФ ФЭИ (г. Обнинск), НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина», ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздравсоцразвития России (г. С.-Петербург), ФГУП «Завод «Медрадиопрепарат» ФМБА России» (г. Москва) и др.
В настоящее время России зарегистрированных препаратов с радиоизотопом Lu-177 нет.

Текущие результаты проекта:
В результате выполнения работ по Соглашению № 14.607.21.0041 в 2015 г. получены следующие основные результаты:
В исследовательском ядерном реакторе ИР-8 наработаны экспериментальные образцы радионуклида 177Lu по реакции радиационного захвата 176Yb(n,g)177Yb-177Lu. В качестве стартового изотопа использован обогащенный до 99,74% стабильный изотоп 176Yb.
Гуманизированное мини-антитело scFv 4D5 молекулярной массой 30 кДа, специфичное к онкомаркеру HER2/neu, получено методом бактериальной индуцируемой экспрессии рекомбинантного гена, кодирующего мини-антитело.
Показано, что мини-антитела scFv 4D5 обладают биологическими свойствами, присущими полноразмерным гуманизированным анти-HER2/neu антителам.
Радиоиммуноконъюгат состава «ЧСА – мини-антитело – хелатор - радионуклид 177Lu» получен на автоматизированном модуле синтеза в соответствии с Лабораторным технологическим регламентом.
Исследована цитотоксичность РФП с радионуклидом 177Lu на опухолевых клетках РМЖ BT-474, гиперэкспрессирующих онкомаркер HER2/neu (исследования in vitro).
Показано, что образцы РФП в области терапевтических доз оказывают интенсивное, близкое к 100%, токсическое воздействие.
Разработана методика подтверждения стабильности РФП в физиологических средах – в физиологическом растворе и сыворотке крови человека.
Исследование стабильности проводили в физиологическом растворе - 0,9 % раствор хлорида натрия, который получали из сухого NaCl (Sigma-Aldridge).
Проведенные эксперименты показали, что исследуемый РФП стабилен в физиологическом растворе – радиохимическая чистота препарата находится в пределах 92–97%.
Исследована стабильность РФП в растворе сыворотки крови человека. Эксперименты показали, что РФП стабилен в растворе сыворотки крови человека - РХЧ препарата находится в пределах 91 – 97 %.