Регистрация / Вход
Прислать материал

Идентификация и разработка маркеров для прогнозирования клинически агрессивных форм рака предстательной железы

Номер контракта: 14.607.21.0099

Руководитель: Черногубова Елена Александровна

Должность руководителя: директор

Докладчик: Черногубова Елена Александрович, ведущий научный сотрудник

Организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр Южный научный центр Российской академии наук"
Организация докладчика: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт аридных зон Южного научного центра Российской академии наук

Аннотация скачать
Постер скачать
Ключевые слова:
рак предстательной железы, онкомаркеры, гормонолучевая терапия, радикальная простатэктомия, биохимический рецидив.

Цель проекта:
Рак предстательной железы (РПЖ) среди онкологических заболеваний у мужчин является наиболее распространенным новообразованием и занимает второе место среди причин смерти от рака. Одной из основных проблем онкоурологии является неспособность дискриминировать агрессивные разновидности рака простаты от его индолентных, потенциально безопасных форм. Цель выполнения ПНИЭР: 1.1. Идентифицировать и разработать маркеры для прогнозирования развития агрессивных форм рака предстательной железы. 1.2. Провести проспективные сравнительные исследования идентифицированных маркеров и обосновать более высокую эффективность в сравнении с используемыми в настоящее время маркерами (например, с ПСА). 1.3. Провести оценку эффективности мониторинга рецидива РПЖ и других вариантов прогрессии заболевания при разных вариантах лечения. 1.4. Создать методические основы для введения в реальную клиническую практику новых маркеров дифференциальной диагностики и мониторинга эффективности лечения рака предстательной железы.

Основные планируемые результаты проекта:
В результате выполнения ПНИЭР будут теоретически разработаны новые подходы к исследованию механизма инициации и прогрессии рака предстательной железы, проанализированы новизна и перспективность развития этих инновационных технологий в диагностики и мониторинге рака предстательной железы; идентифицированы прогностические маркеры эффективности лечения рака предстательной железы, что позволит на ранних этапах гормонолучевой терапии и после простатэктомии выделить группу пациентов с высоким риском развития рецидива заболевания: будет разработана научная основа для создания аналитических систем для высокопроизводительного выявления биомаркеров РПЖ.

Краткая характеристика создаваемой/созданной научной (научно-технической, инновационной) продукции:
На основе идентифицированных маркеров, ассоциированных с клинически агрессивными формами рака предстательной железы, должен быть построен прототип тест-системы для прогнозирования течения заболевания и эффективности лечения. Созданная система диагностики рака предстательной железы и прогноза течения заболевания при разных вариантах лечения на основе определения маркеров в крови должна найти практическое применение онкоурологии.
Технологическая направленность Проекта связана с разработкой и введением в реальную клиническую практику новых маркеров эффективности лечения рака предстательной железы.
Ежегодно необходимо проводить не менее ста тысяч анализов. По разным оценкам объем рынка наборов для диагностики и мониторинга рака в РФ составляет десятки миллионов рублей [Каприн А.Д. (ред.), Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2015. - 250 с.].
Несмотря на интенсивные поиски, открытые и используемые в настоящее время онкомаркеры не обладают необходимой для клинической практики чувствительностью и специфичностью, что сохраняет необходимость использования патоморфологических методов, неприемлемых для широких скрининговых исследований. «Золотым стандартом» скрининга, ранней диагностики, степени распространенности, мониторинга лечения рака предстательной железы остается определение ПСА - представителя мультигенного семейства тканевых калликреинов [Verma M. et al., 2011; Otero J. R. et al., 2014]. Можно однозначно утверждать, что уровень ПСА и динамика его изменений на сегодня являются основными предикторами прогнозирования благоприятных или неблагоприятных событий после разных стратегий лечения рака предстательной железы. Однако, с учётом очевидных недостатков маркера, главным образом выражающихся в малой его специфичности представляется актуальным поиск новых, более специфических предикторов диагностики и мониториинга эффективности лечения рака предстательной железы.
На первом этапе ПНИЭР на основе анализа современной научно-технической, нормативной, методической литературы была доказана перспективность идентификации и разработки маркеров клинически агрессивных форм рака предстательной железы на основе определения ключевых показателей ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой систем крови, протеиназ лейкоцитов. Полученные на 2 и 3 этапах ПНИЭР данные о нарушении метаболизма брадикинина в секрете простаты и высокой экспрессии брадикининовых рецепторов в ткани предстательной железы при РПЖ подтверждают концепцию об участиии калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в онкогенной трансформации простаты.
Планируемая стратегия дальнейшего выведения на рынок новых маркеров инициации и развития рака предстательной железы состоит в разработке панели диагностических тестов на основе полученных в ходе ПНИЭР результатов интеллектуальной деятельности (РИД). Для выведения тест системы на рынок существует необходимость проведения двухлетнего цикла работ для определения чувствительности и специфичности панели тестов, разработанных на основе результатов ПНИЭР на разных стадиях заболевания и количества ложноположительных и ложноотрицательных результатов; а также проведение клинических испытаний, затраты на которые могут составить несколько миллионов рублей. Необходимые партнеры по реализации теста - достаточно крупные инвесторы, который смогут взять на себя расходы и риски проведения клинических испытаний.
При клинической валидации предлагаемого прогностического маркера тест- системы будут востребованы в онкологических клиниках, диспансерах, в которых получают лечение больные раком простаты. Выход на зарубежные сегменты рынка может быть связан с ориентацией на страны с высоким уровнем заболеваемости РПЖ.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Результаты реализации проекта, найдут применение в области здравоохранения и медицины, послужат научной основой создания новых технологий диагностики онкологических заболеваний. Идентификация маркеров клинически агрессивных форм рака предстательной железы позволит на ранних этапах лечения выделить группу пациентов с высоким риском развития рецидива заболевания. Разработанная тест-система, позволяющая прогнозировать течение заболевания при разных вариантах лечения на основе определения маркеров в крови, должна найти практическое применение онкоурологии. На основе результатов ПНИЭР будут теоретически разработаны новые подходы к исследованию механизма инициации и прогрессии рака предстательной железы, разработана научная основа для создания аналитических систем для высокопроизводительного выявления биомаркеров РПЖ. Это позволит оптимизировать раннюю диагностику рака простаты и способы прогнозирования течения и мониторинга рака предстательной железы.
Экономические потери от злокачественных новообразований связаны со значительными затратами на социальное обеспечение и страхование в связи с высокой стоимостью лечения, профилактических и реабилитационных мероприятий, длительной, часто необратимой, утратой трудоспособности. Ежегодно в России около 190 тыс. человек впервые признаются инвалидам по онкологическому заболеванию.Абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов рака предстательной железы в России увеличилось с 2003 по 2013 годы 2,3 раза. Внедрение в реальную клиническую практику тест-системы для диагностики клинически агрессивных форм рака предстательной железы приведет к снижению риска смертности от этого социально значимого заболевания, позволит повысить качество жизни пациентов с РПЖ после хирургического лечения и гормонолучевой терапии.

Текущие результаты проекта:
 Разработана программа проведения преаналитического и аналитического этапа идентификации маркеров клинически агрессивных форм рака предстательной железы.
 Разработан дизайн исследования маркеров клинически агрессивных форм рака предстательной железы.
 Проведены проспективные сравнительные исследования ранее идентифицированных нами маркеров рака предстательной железы, обоснована их эффективность в сравнении с используемыми в настоящее время (например, с ПСА).
Проанализирован профиль протеомных компонентов крови и секрета предстательной железы пациентов с аденокарциномой предстательной железы разных стадий (локальный (Т1-Т2) и местно-распростаненный (Т3-Т4) рак предстательной железы) и доброкачественной гиперплазии простаты.
Определены показатели протеолитических систем крови и секрета простаты, позволяющие выделить пациентов с РПЖ и ДГПЖ и на их основе построить "модель", позволяющую предсказать к какой группе относится конкретный пациент. Определение активности АПФ, ингибиторной активности α1-протеиназного ингибитора и уровня ПСА в сыворотке крови позволяет дискриминировать пациентов с РПЖ и ДГПЖ с 81,2% (р<0,001) чувствительностью, 85,2% (р<0,001) специфичностью и 83,1% (р<0,001) точностью. При анализе активности калликреина, АПФ и лейкоцитарной эластазы в секрете простаты и уровня ПСА в сыворотке крови и использовании их для построения «модели», дискриминировать пациентов с
РПЖ и ДГПЖ возможно с чувствительностью 91,3% (р<0,001), специфичностью 96,0% (р<0,001) и 93,8 % (р<0,001) точностью. Исключение ПСА из "модели" незначительно снижает специфичность, чувствительность и точность диагностики. Оценена эффективность и диагностическая ценность маркеров инициации и развития РПЖ выявленных на основе определения ключевых показателей протеолитических систем в крови и секрете простаты по сравнению с определением простатоспецифического антигена в крови.
Полученные в результате исследования данные о нарушении метаболизма брадикинина в секрете простаты и высокой экспрессии брадикининовых рецепторов в ткани предстательной железы при РПЖ подтверждают концепцию об участиии калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в онкогенной трансформации простаты.
Показано, что в ткани предстательной железы эффекторное воздействие калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем при злокачественной и доброкачественной трансформации простаты оказывается через разные типы рецепторов.
 Продолжено формирование коллекции (банка) биологических образцов.
Коллекция биологических образцов включает 356 образцов крови в составе:
115 образца крови больных с локальными (Т1-Т2) и местнораспространенным (Т3-Т4) раком предстательной железы;
32 образца крови больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы;
62 образца крови больных раком предстательной железы через 1 месяц после простатэктомии;
53 образца крови больных раком предстательной железы через 1 месяц гормонолучевой терапии;
52 образца крови больных раком предстательной железы через 6 месяцев после простатэктомии;
42 образцов крови больных раком предстательной железы через 6 месяцев гормонолучевой терапии.
Сформированы компьютерные регистры пациентов, с постоянным пополнением выборки и данных по мониторингу пациентов с РПЖ после радикальной простатэктомии и гормонолучевой терапии.
 Выполняется анализ прогностических маркеров развития рецидива заболевания после простатэктомии и гормонолучевой терапии через 1, 6 и 12 месяцев после лечения на основе определения показателей калликреин-кининовой, ренин-ангиотензиновой и эластолитической систем крови пациентов.
По результатам 6-месячного мониторинга кандидатными маркерами развития биохимического рецидива РПЖ после хирургического лечения являются активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), лейкоцитарной эластазы и ингибиторная активность α1-протеиназного ингибитора; после гормонолучевой терапии - активность АПФ.
Проводится анализ эффективности идентифицированных маркеров в сравнении с определением ПСА.
 Проведены дополнительные патентные исследования, оформлена и подана заявка на выдачу патента РФ на изобретение «Способ прогнозирования риска развития биохимического рецидива у больных раком предстательной железы после гормонолучевой терапии» регистрационный № 2015132526 от 04.08.2015 (Авторы: Коган М.И., Чибичян М.Б, Черногубова Е.А., Матишов Д.Г., Павленко И.А., Мационис А. Э., Повилайтите П. Э.).
По результатам выполнения 2 и 3 этапов ПНИЭР опубликована статья в журнале «Урология» (сведения о журнале в научной электронной библиотеке Elibrary.ru по адресу URL:http://elibrary.ru/title_about.asp?id=7751, журнал включен в библиографическую и реферативнуюбазу данных SCOPUS):
Коган М.И., Черногубова Е.А., Чибичян М.Б., Мационис А.Э., Повилайтите П.Э., Матишов Д.Г. Роль калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в патогенезе рака предстательной железы.// Урология. – 2015. – №3. – С. 50-54.
Чибичян М.Б., Коган М.И., Лаптева Т.О., Белоусов И.И., Иванов А.Г, Черногубова Е.А. Перипростатическое воспаление как фактор риска развития стеноза везико-уретрального анастомоза после радикальной простатэктомии// Урология. – 2015. – №6. (Дата выхода журнала 25.12.2015).