Регистрация / Вход
Прислать материал

Бискарбоцианины новый класс противоопухолевых фотосенсибилизаторов: фотохимические свойства и механизмы гибели опухолевых клеток

Номер контракта: 14.613.21.0042

Руководитель: Штиль Александр Альбертович

Должность: 1) Руководитель лаборатории 2) Ведущий научный сотрудник

Аннотация скачать
Постер скачать
Ключевые слова:
онкология, бискарбоцианин, фотохимия, фотодинамическая терапия, гибель клеток

Цель проекта:
Разработка физико-химических и цитологических основ применения нового класса бискарбоцианинов в качестве фотосенсибилизаторов для лечения онкологических заболеваний человека.

Основные планируемые результаты проекта:
1. Исследование физико-химических и фотохимических свойств новой серии бискарбоцианинов: механизмы фототрансформации, спектральные характеристики, кинетика и термодинамика образования комплексов с транспортными белками.
2. Исследования внутриклеточной локализации бискарбицианинов в опухолевых и нормальных клетках, исследование механизмов их тропности к митохондриям.
3. Анализ коллекции бискарбоцианинов, выбор лидерного соединения с оптимальными фотохимическими свойствами.
4. Установление молекулярных механизмов гибели клеток при фотоактивации лидерногобискарбоцианина.

Краткая характеристика создаваемой/созданной научной (научно-технической, инновационной) продукции:
Фотодинамическая терапия - перспективный метод лечения онкологических и других заболеваний. Химические классы, в которых проводится поиск современных противоопухолевых фотосенсибилизаторов, различаются по способности поглощать свет в различных областях спектра. Это свойство имеет первостепенное значение для достижения терапевтического эффекта: соединения, поглощают свет в красном и ближнем инфракрасном диапазонах спектра, способны вызывать гибель глубоко расположенных отделов опухоли. Глубина проникновения света зависит от его длины волны. Красители, имеющие максимум поглощения в длинноволновой области 650-700 нм, оптимальны в качестве фотосенсибилизаторов, так как глубина проникновения света в ткань при этом в 2-3 раза выше, чем при использовании коротковолнового света.
Производные бискарбоцианинов (БКЦ) - класс соединений, в которых два хромофора связаны друг с другом, образуя сопряженную полиметиновую структуру. Такая пространственная конфигурация, не характерная для других классов фотосенсибилизаторов, позволяет добиться смещения максимума поглощения в длинноволновую область до 640-670 нм. БКЦ в возбужденном состоянии проявляют необычно высокую способность к переносу электронов и передаче энергии. Эти свойства еще более усиливаются в комплексах БКЦ с биомакромолекулами. В результате, накопившийся в клетках БКЦ обеспечивает исключительно высокий выход синглетного кислорода – главного метаболита в цепи событий, приводящих к фотогибели опухолевой клетки, нагруженной фотосенсибилизатором. Такой механизм фотоиндуцированной токсичности, основанный на сверхбыстрых процессах переноса энергии, исключает срабатывание механизмов выработки лекарственной.
Важной особенностью БКЦ в качестве фотосенсибилизаторов является их способность накапливаться в митохондриях. Фотоповреждение этих органелл обеспечивает эффективную элиминацию опухолевых клеток, устойчивых к химио- и радиотерапии.
Проект рассматривается как мультидисциплинарное международное исследование нового химического класса – производных БКЦ в качестве новых противоопухолевых фотосенсибилизаторов с длинноволновым поглощением света и свойствами, удовлетворяющими практическим требованиям к этим агентам. Алгоритм проекта заключается в исследовании физико-химических и фотохимических характеристик серии из 12 индивидуальных соединений класса БКЦ, ранее синтезированных российским партнером. По результатам изготовления экспериментальных образцов новых соединений и их испытаний физико-химическими методами будет осуществлен выбор соединения-лидера с оптимальными свойствами. Будет исследовано биораспределение БКЦ в клетках: предпочтение будет отдано соединению, с максимальной эффективностью концентрирующемуся в митохондриях клеток рака кишки и меланомы. На заключительной стадии будет исследован механизм фотоиндуцированной гибели клеток при использовании лидерного БКЦ.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Новая технология фотодинамической терапии с применением фотосенсибилизаторов класса бискарбоцианинов после окончания доклинических испытаний на животных моделях может быть широко внедрено в практику лечения онкологических и прочих заболеваний.

Текущие результаты проекта:
1. По результатам патентных исследований по теме ПНИ сделан вывод об уникальности (оригинальности) разработки.
3. Разработана лабораторная методика синтеза, очистки и контроля степени чистоты новых производных бискарбоцианинов.
4. Наработан экспериментальный образец коллекции бискарбоцианинов с индо- и тиозаместителями, включающий 12 индивидуальных соединений.
5. Разработана лабораторная методика определения равновесных констант устойчивости комплексов бискарбоцианинов с транспортными белками крови: альбумином и липопротеинами низкой плотности.
6. Разработана лабораторная методика определения кинетики флуоресценции бискарбоцианинов в комплексах с альбумином.