Регистрация / Вход
Прислать материал

Регуляция старения мозга: разработка карт и регуляторных моделей изменений транскриптома и эпигенома мозга человека в процессе старения.

Номер контракта: 14.615.21.0002

Руководитель: Хайтович Филипп Ефимович

Должность: профессор

Организация: Автономная некоммерческая образовательная организация высшего образования "Сколковский институт науки и технологий"
Организация докладчика: Автономная некоммерческая образовательная организация высшего профессионального образования "Сколковский институт науки и технологий"

Аннотация скачать
Постер скачать
Ключевые слова:
мозг человека, старение, транскриптом, эпигеном, регуляторные сети, моделирование, предотвращение старения.

Цель проекта:
Разработка высокоразрешающих карт изменений транскриптома и эпигенома мозга человека в процессе старения, реконструкция регуляторных сетей и разработка информационной модели регуляции старения коры мозга человека на уровне эпигенома и транскриптома, способной заложить основу трансляционных исследований в области разработки новых методов фармакологических и физиологических воздействий, замедляющих, предотвращающих и обращающих старение коры головного мозга человека.

Основные планируемые результаты проекта:
База данных содержащая полные результаты высокопродуктивного секвенирования транскриптома и эпигенома восьми функционально различных регионов коры мозга человека на разных стадиях старения.
База данных содержащая уровни экспрессии белок-кодирующих а некодирующих РНК транскриптов (транскриптома) в восьми функционально различных регионах коры мозга человека на пяти стадиях старения полученные с использованием высокопродуктивного секвенирования.
База данных, содержащая информацию о модификациях гистонов хроматина (эпигенома) по трем маркерам состояния хроматина, H3K4me3, H3K4me1 и H3K27ac, в восьми функционально различных регионах коры мозга человека на пяти стадиях старения полученные с использованием высокопродуктивного секвенирования
Высокоразрешающие карты активности транскриптома и эпигенома восьми функционально различных регионов коры мозга человека на пяти стадиях старения.
База данных, содержащая полное описание регуляторных сетей, контролирующих изменения в уровне экспрессии генов (транскриптома) и модификации гистонов хроматина (эпигенома) в процессе старения коры головного мозга человека.
Перечень ключевых компонентов регуляторных сетей, контролирующих изменения в уровне экспрессии генов (транскриптома) и модификации гистонов хроматина (эпигенома) в процессе старения коры головного мозга человека
Математическая модель, описывающая регуляторные взаимодействия, контролирующие изменения в уровне экспрессии генов (транскриптома) и модификации гистонов хроматина (эпигенома) в процессе старения коры головного мозга человека.
Аналитическая база для расчета и разработки новых методов фармакологических и физиологических воздействий замедляющих, предотвращающих и обращающих старение коры головного мозга человека на основе разработанной математической модели регуляции старения коры головного мозга человека

Краткая характеристика создаваемой/созданной научной (научно-технической, инновационной) продукции:
В большей части мира, включая Россию и Китай, быстро растет доля пожилых людей в общей численности населения. Уже в 2020 году доля лиц в возрасте 65 лет или более, по прогнозам, превысит 20% населения России. Быстрый демографический переход к значительной доле пожилого населения несет с собой резкое увеличение частоты возрастных заболеваний, в том числе когнитивных. Возрастные когнитивных заболевания особенно разрушительны в социальном и экономическом плане, так как они налагают большую нагрузку на медицинскую систему и на членов семьи в течение длительного периода времени.
Несмотря на растущую важность поддержания когнитивного здоровья в условиях старения населения, в настоящее время нет эффективных процедур, позволяющих замедлить или предотвратить возрастное ухудшение когнитивных функций. Старение тканей, в том числе головного мозга, является результатом накопления клеточных повреждений в течение длительного времени и неконтролируемого продолжения развития регуляторных процессов. Недавние исследования показали, что значение неконтролируемого поведения регуляторных сетей играет гораздо большую роль в развитие физиологических изменений связанным со старением, чем это было ранее оценено.
Быстрое развитие новых методов высокопроизводительного секвенирования предоставляет нам возможность проведения всеобъемлющих и систематических исследований регуляции возрастных изменений. В этом проекте мы сосредоточим внимание на изучение вклада регуляторных сетей в изменение экспрессии генов и уровней модификации эпигенетических маркеров хроматина в восьми функционально различных областях коры головного мозга человека в процессе старения. В отличие от других исследований, проводимых на короткоживущих модельных организмах: нематодах, плодовых мушках и мышах, мы будем непосредственно изучать возраст-зависимые изменения в мозге человека начиная с 20 лет и до 90 лет. Кроме того, использование в нашем проекте новейшей платформы высокопроизводительного секвенирования на базе серии Illumina Hiseq Х Ten позволит нам получить огромный объем транскриптомных и эпигеномных данных, достаточный для того чтобы восстановить полную картину изменений в экспрессии генов и уровней модификации хроматина при старении мозга человека. Полученные данные позволят нам построить аналитическую платформу, основанную на реконструкции и моделировании регуляторных взаимодействий, которые могут быть использованы для определения ключевых компонентов регуляторных сетей вызывающим процессы сопряжённые со старением. Создание этой платформы позволит, в свою очередь, проектирование новых методов лечения, направленных на замедление, профилактику и даже обращение когнитивных нарушений связанных со старением.
Лаборатории Российских и Китайских коллективов обладают всем необходимым оборудованием и материалами необходимыми для успешной реализации проекта. Экспериментальная работа будет в большей части проведена на базе Китайской команды в Шанхайском Институте биологических наук Китайской Академии Наук, в то время как масштабный вычислительный анализ и моделирование данных необходимые для выполнения проекта численные симуляции будут выполняться на высокопроизводительном оборудовании Сколковского института науки и технологий.

Назначение и область применения, эффекты от внедрения результатов проекта:
Возможными потребителями ожидаемых результатов являются: (а) медицинские организации и компании занимающиеся разработкой новых лекарств и методик для замедления и предотвращения старения мозга и для предотвращения когнитивных расстройств связанных со старением, а так же (б) научные лаборатории и исследовательские организации занимающиеся фундаментальными исследованиями проблемы старения.

Текущие результаты проекта:
На сегодняшний день были получены следующие результаты:
Подготовлены образцы замороженных тканей 8 регионов коры: (i) дорсолатеральная префронтальная кора, (ii) кора верхней лобной извилины, (iii) кора передней части поясной извилины, (iv) пре-моторная область коры, (v) первичная моторная кора, (vi) кора срединно-височной извилины (vii), участок соматосенсорной коры, (viii) участок первичной зрительной коры (затылочная полюс). Все образцы тканей мозга получены из Европейских (Голландия и Австрия) и Американских (США) банков образцов мозга с соблюдением всех Российских и международных правил и конвенций и имеют превосходный уровень сохранности физиологического состояния транскриптома и эпигенома. Анализ измерений транскриптома и эпигенома проводились в образцах представляющих 5 стадий старения: 20-25 лет, 40-45 лет, 60-65 лет, 70-75 лет и 80-90 лет. Для этого из образцов были выделены мРНК и готовились библиотеки для секвенирования на платформе Illumina. Все образцы РНК имели хорошее качество (рис.1 ).
Первичный анализ данных секвенирования образцов соответствует нашим ожиданиям: все образцы кластеризуются по областям коры (рис.2).