Регистрация / Вход
Прислать материал

Развитие аутоиммунного полигландулярного синдрома взрослых и его латентные формы на примере однояйцевых близнецов (клинический случай)

Тема
Развитие аутоиммунного полигландулярного синдрома взрослых и его латентные формы на примере однояйцевых близнецов (клинический случай)
Авторы
Кл. асп. Ларина А.А., д.м.н., проф. Трошина Е.А.
Ключевые слова
аутоиммунный полигландулярный синдром, латентные формы, генетика, близнецы
Введение
Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой группу заболеваний, связанных с недостаточностью одновременно двух и более эндокринных желез вследствие их аутоиммунного поражения [1].
АПС взрослых– АПС 2, 3 и 4 типов (согласно клинической классификации Betterle и соавт, 2002 г) - являются многофакторными заболеваниями с наследственной предрасположенностью, отличающиеся комбинацией входящих в них эндокринных и неэндокринных патологий аутоиммунного генеза. Манифестация происходит в возрасте 20-60 лет и наиболее часто приходится на третью - четвертую декаду жизни [2].
Некоторыми авторами выделяется латентная форма АПС взрослых, включающая одно основное аутоиммунное эндокринное заболевание в сочетании с субклиническими нарушениями функции других эндокринных желез и/или наличием аутоиммунных маркеров поражения органов– мишеней [3].
В качестве диагностического критерия поиска потенциальных и субклинических форм заболевания проводится генетическое исследование в группах риска развития манифестного заболевания (поиск на предмет наличия полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию аутоиммунных заболеваний- HLA B8, DR3 и DR4, CTLA-4, PTPN22 и др), а также систематическое обследование на предмет наличия антител, патогномоничных для эндокринных и неэндокринных заболеваний- компонентов АПС, определение остаточной функции органа-мишени [3].
В крупных зарубежных исследованиях подтверждено значимое увеличение частоты встречаемости гаплотипов HLA-II класса DR3-DQ2/ DR4-DQ8 у пациентов с АПС 2 типа, присутствие которых является независимым фактором риска развития хронической надпочечниковой недостаточности [4].
Цель
..
Материалы и методы

В отделении терапевтической эндокринологии ФГБУ ЭНЦ находился на обследовании пациент Е., 50 лет, с диагнозом Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа. Пациент поступил для динамического наблюдения с жалобами на общую слабость, учащение приступов удушья на фоне обострения бронхиальной астмы.

Из анамнеза заболевания известно, что надпочечниковая недостаточность впервые была выявлена у пациента в возрасте 27 лет. Наблюдался по месту жительства, получал заместительную терапию глюкокортикоидами с положительным эффектом (Кортеф 30 мг в сутки).

С 48 лет по месту жительства диагностирован сахарный диабет, манифестировавший на фоне нормальной массы тела с гликемией до 20 ммоль/л, кетоацидозом, первично в стационаре проводилась инсулинотерапия (Инсуман Рапид). Однако при выписке назначена терапия перооральными сахароснижающими препаратами из группы бигуанидов (Метформин), которую пациент не принимал, диету соблюдал.   

В возрасте 49 лет госпитализирован в отделение терапевтической эндокринологии ФГБУ ЭНЦ с клиническими признаками декомпенсации хронической надпочечниковой недостаточности. В отделении проводилось парентеральное введение глюкокортикоидов (Гидрокортизон 100 мг в сутки) с последующим переходом на пероральный прием препаратов и коррекцией заместительной гормональной терапии. Доза глюкокортикоидов уменьшена (Кортеф 15 мг в сутки утром), добавлены препараты минералокортикоидов (Кортинефф 0,1 мг в сутки). Углеводный обмен на тот момент был компенсирован, что было расценено как реакция на декомпенсацию надпочечниковой недостаточности. Рекомендован дальнейший мониторинг уровня глюкозы крови по месту жительства.

Дополнительно известно, что пациент страдает бронхиальной астмой с 20 лет, получает терапию β-адреномиметиками (Сальбутамол), эуфиллином. Других эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунного генеза ранее выявлено не было.

При последней госпитализации в ФГБУ ЭНЦ состояние пациента удовлетворительное. ИМТ: 25 кг/м2. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски и влажности, чистые. АД 110/70 мм рт ст. По данным лабораторных исследований: в общем анализе данных за железодефицитную анемию не выявлено. В общем анализе мочи глюкозурии, кетонурии не обнаружено. В биохимическом анализе крови - глюкоза 5,12 ммоль/л (3,1-6,1), калий 4 ммоль/л (3,5-5,1,), натрий 130 ммоль/л (120-150), хлор 104 ммоль/л (98-107), кальций общий 2,16 ммоль/л (2,10-2,55), кальций ионизированный 1,06 ммоль/л (1,03-1,29), гликированный гемоглобин 5,9 %. Данных за нарушение натриево- калиевого, а также кальциевого обмена не выявлено. Повышения уровня гликемии на фоне отсутствия сахароснижающей терапии также не зафиксировано. По данным гормонального обследования: ТТГ 2,89 мМЕ/л (0,25-3,5), ДГЭА-С 1,1 мкмоль/л (2,41-12,2), суточный ритм АКТГ: (утро) 38,2 пг/мл (7,0-66,0), АКТГ (вечер) 17 пг/мл (0,0-30,0).

У пациента проведено исследование серологических маркеров аутоиммунных заболеваний.  Выявлено повышение титра антител к ткани щитовидной железы и ткани поджелудочной железы. Антитела к тиреопероксидазе (АТ к ТПО) 96 МЕ/мл (0-60,0), антитела к тиреоглобулину (АТ к ТГ) 63,9 (0-100), антитела к глутаматдекарбоксилазе (АТ к GAD) 1,1 U/ml (0-1,0), антитела к β-клеткам поджелудочной железы (АТ к ICA) 2,36 U/ml (0-15), антитела к тирозинфосфатазе (АТ к IA-2) 400 U/ml (0-15), антитела к париетальным клеткам желудка (АТ к РСА) 1,45 U/ml (0-10).

Проведено генетическое исследование: выявлен генотип повышенного риска развития АПС 2 типа HLA-II класса DR3/DR4, а именно DRB1*301-DQA1*501-DQB1*201/ DRB1*04-DQA1*201-DQB1*302.

По результатам проведенных обследований у пациента Е. не выявлено данных за клинические проявления сахарного диабета, однако можно предположить постепенное развитие позднего аутоиммунного диабета взрослых (LADA), что требует пристального наблюдения за уровнем гликемии в будущем. Также имеется риск развития первичного гипотиреоза в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита.  Манифестация обоих заболеваний в значительной мере способна повлиять на степень компенсации хронической надпочечниковой недостаточности, что требует проведения регулярного скрининга функционального состояния органов- мишеней – щитовидной и поджелудочной желез. 

 

Результаты

Данный пациент имеет однояйцевого брата-близнеца (пациент В., 50 лет), также страдающего хронической надпочечниковой недостаточностью и обследованного в отделении терапевтической эндокринологии ФГБУ ЭНЦ.

Из анамнеза заболевания пациента В. известно о манифестации хронической надпочечниковой недостаточности в возрасте 25 лет. Получает заместительную терапию глюкокортикоидами (Кортеф 30 мг в сутки – 2 таблетки утром и 1 таблетка вечером), на фоне чего компенсирован. Препараты минералокортикоидов ранее не принимал.

Бронхиальная астма диагностирована с 22 лет, получает аналогичную терапию β-адреномиметиками (Сальбутамол), эуфиллином. Других эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунного генеза также ранее выявлено не было.

Наследственность по аутоиммунным эндокринным заболеваниям среди прямых родственников помимо брата-близнеца не отягощена.

По результатам лабораторных исследований пациента В. данных за нарушение углеводного обмена, кальциевого обмена, а также железодефицитную анемию не обнаружено. Проведена коррекция заместительной терапии, добавлены препараты минералокортикоидов (Кортинефф 0,1 мг в сутки).

При исследовании серологических маркеров также выявлено повышение уровня антител к ткани поджелудочной железы, однако титр антител к ткани щитовидной железы оказался в пределах референсных значений. АТ к ТПО 10,8 МЕ/мл (0-60,0), АТ к ТГ 10 (0-100), АТ к GAD 1,16 U/ml (0-1,0), АТ к ICA 2,0 U/ml (0-15), АТ к IA-2 24 U/ml (0-15), АТ к РСА 3,2 U/ml (0-10).

По данным генетического обследования пациент В. имеет аналогичный своему брату-близнецу генотип HLA-II класса DR3/DR4 -  DRB1*301-DQA1*501-DQB1*201/ DRB1*04-DQA1*201-DQB1*302.

Наличие серологических маркеров у пациента В. также свидетельствует о возможности манифестации позднего аутоиммунного диабета взрослых (LADA) в будущем, что требует регулярного мониторинга за состоянием углеводного обмена. 

Выводы
Наличие одновременно двух и более аутоиммунных эндокринных заболеваний в составе аутоиммунного полигландулярного синдрома часто снижает степень компенсации и увеличивает риск осложнений заболеваний [5, 6].

Систематическое обследование на предмет остаточной функции органа-мишени путем проведения нагрузочных тестов позволяет выделить латентные формы заболевания, прогнозируя риск развития манифестных форм АПС взрослых. Большое внимание следует уделять скринингу ближайших родственников пациентов с АПС взрослых, формированию групп риска и прогнозированию степени риска развития заболевания в этих группах, повышению уровня информированности среди данного контингента пациентов.

Литература:
1. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016; с.1081
2. Betterle C, Zanchetta R Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS) ACTA BIO MEDICA 2003; 74: 9-33
3. Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg? //Clin Exp Immunol. 2004; 137(2): 225–233.
4. Myhre AG, Undelien DA, Lovas K, et al. Autoimmune adrenocortical failure in Norway autoantibodies and human leukocyte antigen class II association related to clinical features. //J Clin Endocr Metab. 2002; 87:618–23.
5. Ajaz F, Kudva YC, Erwin PJ. Residual dysphasia after severe hypoglycemia in a patient with immune-mediated primary adrenal insufficiency and type 1 diabetes mellitus: case report and systematic review of the literature. //Endocr Pract. 2007; 13(4): 384-8.
6. McAulay V, Frier BM. Addison's disease in type 1 diabetes presenting with recurrent hypoglycaemia. //Postgrad Med J. 2000; 76(894): 230-232.