Регистрация / Вход
Прислать материал

14.576.21.0044

Аннотация скачать
Постер скачать
Общие сведения
Номер
14.576.21.0044
Тематическое направление
Науки о жизни
Исполнитель проекта
Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химических реактивов и особо чистых химических веществ"
Название доклада
Синтез и выявление наиболее активных противоопухолевых пептидов, аналогов гипоталамического гормона соматостатина.
Докладчик
Хачатрян Дереник Саркисович
Тезисы доклада
Цели и задачи исследования
- Получение ряда новых производных пентапептидов, лигандов рецепторов соматостатина.
- Изучение строения и свойств полученных образцов, в том числе определение их противоопухолевой активности.
- Оценка перспективности исследуемого класса соединений для создания новых лекарственных средств.
- Поиск новых эффективных препаратов для лечения гормонозависимых опухолей среди коротких пептидов.
Актуальность и новизна исследования
Актуальность разработки обусловлена тем, что число больных с гормонозависимыми опухолями постоянно растет, а эффективность существующих препаратов при лечении эндокринных опухолей составляет всего от 15 до 20%. Большинство применяемых аналогов соматостатина имеют высокое сродство только к sst2 рецептору, поэтому важен поиск новых соединений, обладающих сродством к другим типам рецепторов. Таким образом, создание новых соединений группы аналогов соматостатина, имеющих сродство к разным типам соматостатиновых рецепторов, а также изучение их механизма действия и противоопухолевой активности является актуальным направлением научных исследований.
Описание исследования

Выполнен аналитический обзор современной научно-технической, нормативной, методической литературы, по материалам которого опубликована обзорная статья. Выполнены патентные исследования в соответствии с ГОСТ 15.011-96.

В ходе исследования были разработаны методы синтеза модифицированных пентапептидов, включая разработку и усовершенствование методов получения исходных замещённых аминокислот и 4-тиазолидинкарбоновых кислот и разработку методов синтеза ди-, три- и тетрапептидов. Синтез проводился жидкофазным методом пептидного синтеза. В результате работы синтезированы 32 образца новых пентапептида. Все полученные промежуточные и целевые соединения охарактеризованы и доказаны их строение и чистота. Разработан метод очистки пентапептидов с помощью препаративной ВЭЖХ. Все полученные образцы пентапептидов очищены до содержания основного вещества не менее 98%.

Далее были проведены исследования противоопухолевой активности полученных образцов пентапептидов in vitro на линиях опухолевых клеток с помощью МТТ теста. Цитотоксическая активность исследована на линиях клеток аденокарциномы молочной железы MCF-7, аденокарцином простаты человека LNCap, LNCapLN3 и PC-3, карциномы толстой кишки HCT-116, Т-клеточном лимфобластного лейкоза Jurkat и карциномы легкого А549. В качестве контрольных нормальных клеток использовалась линия эмбриональных фибробластов человека ФЭЧ.

Выявлено наиболее активное соединение для дальнейшего изучения в качестве перспективного противоопухолевого препарата. Составлены Технические условия на активное соединение и разработаны рекомендации и предложения по проведению доклинических испытаний.

Разработан проект ТЗ на НИОКР по теме: «Доклинические исследования противоопухолего препарата на основе пентапептида, ингибирующего рецепторы соматостатина»

Результаты исследования

- разработаны оптимальные методы, позволяющие получать пентапептиды с хорошими выходами и высокими показателями качества, при наименьшей затрате средств, времени и усилий.

- синтезированы 32 образца пентапептидов.

- полученные образцы пентапептидов были идентифицированы и определена их чистота.

- разработан метод очистки пентапептидов с помощью препаративной ВЭЖХ, определены параметры и оптимальные условия очистки.

- проведена очистка всех образцов пентапептидов до требуемой чистоты 98 %.

- проведено исследование противоопухолевой активности полученных образцов пентапептидов in vitro на 7 линиях опухолевых клеток человека и на линии эмбриональных фибробластов человека в качестве контрольных нормальных клеток.

- проведён анализ результатов in vitro исследований противоопухолевой активности пентапептидов в отношении связи «структура-активность».

- найдено наиболее активное соединение

- составлены рекомендации для дальнейшего изучения наиболее активного пентапептида в качестве перспективного противоопухолевого препарата

Практическая значимость исследования
Разработанные в ходе выполнения проекта методы синтеза замещённых аминокислот и пептидов могут быть использованы для синтеза аналогичных структур в научных исследованиях медицинской химии.
Полученные результаты могут быть использованы для стратегии поиска новых лекарственных средств и методов их получения.
Полученные результаты будут использованы для расширенных доклинических и клинических испытаний наиболее активного пептида.
Полученные результаты могут быть использованы для создания нового отечественного противоопухолевого препарата для химиотерапии гормонозависимых опухолей с последующей организацией его производства.
Ожидаемые научные результаты могут быть использованы для развития отечественной фармацевтической химии.