14.608.21.0001

Целью данного исследования является 1) разработка математической модели обработки сигналов в нейронах и глиальных клетках (астроцитах) и экспериментального образца программного обеспечения, обеспечивающих компьютерное моделирование передачи нервной активности в сверхбольших нейрон-глиальных сетях кортикальных структур головного мозга (СНГС); 2) исследование фундаментальных принципов генерации и распространения сигналов (в том числе и сигналов патологической активности и механизмов её возникновения), исследование процессов обработки информации на основе сигнализации и пластичности нейронных и нейрон-глиальных систем мозга.
Основной фундаментальной задачей проекта является разработка математической модели обработки сигналов в нейронах и глиальных клетках (астроцитах), исследование динамических режимов модели, реализация вариантов модели и её исследование для изучения некоторых значимых эффектов, известных из экспериментальной нейробиологии (нейрон-глиальное взаимодействие, формирование паттернов межчастотной активности и их роль в процессах формирования рабочей памяти, формирование патологической эпилептиформной активности).
Для создания технологий репрезентации функций кортикальных структур in silico поставлена задача разработки экспериментального образца программного обеспечения моделирования передачи нервной активности в СНГС, реализующего разработанную модель и предназначенного для использования при выполнении задач ПНИЭР по теме: «Разработка методов, технологий и платформ для исследований функционирования нервных систем на основе создания высокоразрешающей информационной модели кортикальных структур мозга»

Прорыв в экспериментальных исследованиях в области нейробиологии позволил существенно продвинуться в понимании некоторых принципов функционирования мозга. Но основные механизмы сигнализации, электрической и химической активности, лежащие в основе работы мозга остаются неизвестными. Для решения этой проблемы многообещающим выглядит подход, связанный с изучением функционирования структур мозга in silico. Данный проект сочетает глубокую проработку фундаментальной научной составляющей в области нейробиологии с передовыми технологическими решениями для создания технологий и платформ для репрезентации функций мозга in silico. Одной из отличительных особенностей данного проекта является учёт влияния другого типа клеток, астроцитов или нейроглии, широко представленного в мозге млекопитающего. Недавно было выяснено, что астроциты, помимо поддерживающей функции, играют немаловажную роль для генерации и передачи сигналов, принимают участие в процессах памяти и обучения. Кроме того показано, что астроциты могут играть ключевую роль в здоровом функционировании мозга, а нарушения в работе астроцитов и других глиальных популяций клеток являются причиной нейродегенеративных заболеваний, поиск механизмов развития которых, а также методов и стратегий борьбы с ними, по сей день является нерешённой актуальной научной проблемой. В прикладном аспекте проекта следует отметить актуальность создания на основе разработанных сетевых математических моделей систем виртуального тестирования фармакологической активности химических агентов, влияющих на динамику нейронных сетей.

Для достижения целей, сформулированных выше, проведено комплексное междисциплинарное исследование, направленное на разработку математической модели обработки сигналов в нейронах и глиальных клетках и реализацию этой модели в виде экспериментального образца программного обеспечения. Кроме того, данное исследование фокусируется на различных фундаментальных аспектах современной вычислительной нейробиологии и науки о мозге, в частности, изучаются механизмы и сценарии нейрон-глиального взаимодействия, генерации патологической эпилептиформной активности, роль многочастотных популяционных сигналов, таких как гамма и тета колебания, в формировании высших когнитивных функций. В качестве моделей нейрона использовались модель Ходжкина-Хаксли, а также феноменологические модели, воспроизводящие основные (качественные) свойства динамики реальных нейронов (модели порогового интегратора, модель Ижикевича, и синаптических связей - модель Цодыкса-Маркрама, семейство моделей STDP и др.). Также на основе имеющихся экспериментальных данных были построены биофизические модели кальциевой сигнализации и высвобождения глиопередатчика астроцитом и модели взаимного влияния динамики астроцитов и процессов синаптической передачи. На уровне популяционной активности нейронной сети проводилось моделирование на основе подхода описания сетевой частоты генерации спайков различными гомогенными популяциями нейронов, подобно модели Уилсона-Коэна с добавлением описания более сложных механизмов, влияющих на формирование популяционных паттернов активности, и с учётом влияния глии. Использование многомасштабного подхода в моделировании, сочетающего как популяционные модели, так и детализированные спайковые модели для описания процессов генерации сетевой активности в нейронных и нейрон-глиальных системах, являются отличительными особенностями, характеризующими новизну и оригинальность проекта.

Для настройки значений параметров математических моделей, используемых в проекте, и их модификаций, создаваемых в рамках проекта, проведено аналитическое исследование с применением подходов теории динамических систем и бифуркационного анализа. Среди используемых в проекте методов аналитического исследования математических моделей стоит отметить поиск особых траекторий в фазовом пространстве, определение их устойчивости и типов, разбиение плоскостей параметров на области, соответствующие различным динамическим режимам системы, построение бифуркационных диаграмм, поиск периодических решений, построение точечных отображений и отображений фазы, построение кривых фазового ответа, поиск и исследование устойчивости режимов синхронизации, захвата фазы, методы снижения размерности динамической системы и др.

Для численного решения дифференциальных уравнений, описывающих динамику нейронов, синапсов, сетей нейронов и популяционных моделей, применялись как стандартные реализации алгоритмов решения уравнений, так и собственные реализации этих алгоритмов. Среди наиболее известных алгоритмов, применяемых в предлагаемом проекте, отметим прямой метод Эйлера, семейство методов Рунге-Кутты, и их различные модификации с адаптивным шагом (метод Дорманда-Принса, неявный метод Эйлера и др.) Используемые стандартные реализации включают симулятор динамики спайковых нейронных сетей NEST, симуляторы Brian, NEURON Simulation Tool, библиотеки для анализа динамических систем PyDSE, XPP, библиотеки для научных вычислений SciPy, NumPy, библиотека графического представления результатов Matplotlib, и др. Для написания программных реализаций алгоритмов решения и анализа дифференциальных уравнений использовались языки программирования C++ и Python. Ресурсоёмкие задачи для расчёта динамики многоразмерных математических моделей решались с применением параллельных вычислений (технологии OpenMP, MPI, CUDA) и суперкомпьютерных технологий. Для повышения производительности параллельных вычислений упор делался на технологию CUDA, применяемую для расчёта сложных вычислительных задач с использованием графических процессоров семейства nVidia. Данный подход позволяет организовать параллельные высокопроизводительные вычисления с использованием существенно меньшей энергии по сравнению с крупными вычислительными кластерами, укомплектованными исключительно центральными процессорами.

Основным результатом проекта является экспериментальный образец программного обеспечения (ЭО ПО), обеспечивающий программную реализацию разработанной математической модели обработки сигналов в нейронах и глиальных клетках для определения роли активности астроцитов в процессе передачи нервного импульса через синапс и решения многих других фундаментальных задач науки о мозге и удовлетворения практических запросов биомедицины и нейрофармакологии. Данный ЭО ПО включает в себя редактор СНГС и редактор элементов СНГС, реализованные по технологии клиент-сервер. Выбранная архитектура ПО, подобранные компоненты и эффективная организация взаимодействий между ними, наряду с проработанной иерархической структурой используемых математических моделей обеспечили реализацию заявленных возможностей данного продукта: выбор уровня детализации, задание произвольной структуры связей и произвольных моделей для элементов сети, высокую производительность при расчётах и удобство использования. Другим важным результатом проекта является методика моделирования передачи нервной активности в СНГС на основе разработанного ПО, обеспечивающая его корректную эксплуатацию как в ходе продолжения основной части комплексного проекта, так и в целом для решения актуальных проблем в предметной области. Стоит отметить, что техническая часть проекта основана на использовании «зелёных» технологий для организации параллельных вычислений, что является важным конкурентным преимуществом перед большинством аналогичных проектов, отечественных и зарубежных. Результаты данного проекта сопоставимы с достижениями мирового лидера симуляций сигналов и функций мозга, The Human Brain Project. Наш продукт даже превосходит аналоги в части производительности, уступая глубиной детализации и объёмом финансовых вложений. Неотъемлемой чертой данного проекта, указывающей на мировой уровень его результатов, является глубокая проработка научной составляющей в области наук о мозге, принципы работы которого, остаются неизученными несмотря на многочисленные успехи последних лет. Продвинуться в решении этой фундаментальной проблемы позволяют остальные результаты нашего проекта. Исследованы особенности обработки информационных сигналов на различных уровнях организации центральной нервной системы, в том числе с точки зрения нормальной и патологической активности. Изучены процессы нейрон-глиального взаимодействия, показана зависимость воздействия астроцита на синаптическую передачу от частоты генерации потенциалов действия на нейронах, установлены закономерности функционального ответа нейронов, показано как астроциты способны осуществлять двунаправленную регуляцию нейронной активности, что приводит к формированию пачечной активности и появлению бистабильности, обнаружена способность глии управлять выбором путей распространения сигнала по нейронной сети. Другой важный блок результатов получен при исследованиях влияния периодической активности в нейронных ансамблях, составляющих кортикальную микроколонку, на процессы кодирования, декодирования и хранения информации. Были раскрыты механизмы и условия генерации колебаний различных частотных диапазонов, выявлена их связь с осуществлением базовых операций краткосрочной памяти (запись образа, его удержание в памяти и блокировка перезаписи отвлекающими образами, вывод образа с очисткой памяти) и продемонстрирована возможность управления такими операциями.

Все научно-технические и фундаментальные результаты, полученные в ходе выполнения проекта, предназначены для использования при выполнении работ (ПНИЭР) по теме: «Разработка методов, технологий и платформ для исследований функционирования нервных систем на основе создания высокоразрешающей информационной модели кортикальных структур мозга» (шифр 2015-14-582-0008). Программное обеспечение и алгоритмы, обеспечивающие моделирование передачи нервного импульса в сверхбольших нейроглиальных сетях позволят осуществлять симуляцию экспериментов – моделирование активирования и ингибирования астроцитарных внутриклеточных каскадов, моделирование функционального ответа нейронов, симуляцию синапса и его физиологической активности и другие нейрофизиологические и нейрофармакологические исследования. Фундаментальные результаты будут использованы для учёта взаимосвязи между процессами сигнализации, пластичности, нейрон-глиального взаимодействия и процессами обработки информации в нейронных и нейрон-глиальных системах мозга при разработке дизайна вычислительных экспериментов, проводимых с применением разработанных технологий репрезентации функций кортикальных структур in silico. Кроме того, полученные фундаментальные результаты обеспечивают возможность разработки новых экспериментальных протоколов и проведения новых нейробиологических исследований для проверки валидности этих результатов на практике. Иными словами, данные результаты обладают предсказательной силой.