Регистрация / Вход
Прислать материал

14.575.21.0073

Аннотация скачать
Постер скачать
Общие сведения
Номер
14.575.21.0073
Тематическое направление
Науки о жизни
Исполнитель проекта
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта"
Название доклада
Разработка тест-систем для индивидуализации лекарственной терапии острых лимфобластных лейкозов у детей на основе профилирования протеома лимфобластов и генетических детерминант системы детоксикации
Докладчик
Зюбин Андрей Юрьевич
Тезисы доклада
Цели и задачи исследования
Выполнение протеомного профилирования лимфобластов крови у детей с различными иммуноцитологическими субвариантами острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) до начала индукционной терапии. Разработка методов идентификации протеомных маркеров, влияющих на выбор персонифицированной лекарственной терапии ОЛЛ у детей. Определение значимых однонуклеотидных мутаций, влияющих на эффективность и безопасность лекарственной терапии ОЛЛ у детей. Разработка тест-систем для индивидуализации лекарственной терапии острых лейкозов у детей на основе определения протеомных маркеров и однонуклеотидных мутаций в клинических образцах.

Актуальность и новизна исследования
В структуре педиатрической онкологической патологии доля острых лимфобластных лейкозов составляет до 25% всех онкологических и до 75% всех гемабластозов. Социально важной особенностью является наличие так называемого младенческого пика, при котором увеличивается заболеваемость до 75 случаев на миллион в год в возрасте от 2 до 5 лет. Дети представляют собой уникальную группу в разрезе характеристики лекарственной гепатотоксичности. Моноклональные антитела, а также лекарственные средства, используемые для лечения онкологических заболеваний всегда связаны с гепатотоксичностью, поэтому понимание молекулярных механизмов требует повышенного внимания. Цель метаболизма лекарственных средств состоит в содействии выведению менее полярного препарата за счет образования более полярных метаболитов. Полученные гидрофильные соединения могут выводиться из организма почками. В большинстве случаев в метаболизме ЛС I фазы через окислительные реакции, восстановления или гидролиза под воздействием ферментов CYP450 образуются полярные метаболиты, которые растворимы в воде и способны экскретироваться в результате реакций II фазы метаболизма глюкуронизации или сульфатации. Тем не менее, мы не можем игнорировать тот факт, что функция ферментов печени в метаболизме ЛС может нарушаться в результате экспрессии генов, ассоциированных с этими ферментами в дополнение к изменениям кровотока в печени в норме и патологических состояниях. В некоторых случаях, лекарство или его метаболит может вызывать гепатотоксичность непосредственно при доступе к проксимальным гепатоцитам.
Описание исследования

Большое внимание было уделено изучению особенностей проектирования и создания макетов тест-систем, определению их основных составляющих, их изготовлению. Настоящая работа была выполнена с использованием физико-химических методик исследования, таких как ПЦР-РВ диагностика, белковый иммуноблот (вестерн-блоттинг), высокоэффективная жидкостная хроматография, лазерная конфокальная микроскопия, оптическая микроскопия.

Результаты исследования

В рамках выполнения работ проекта был выполнен аналитический обзор современной научной и научно-технической литературы, выбрано, обосновано и уточнено направление исследований, проведен патентный поиск, сформированы критерии для включения и исключения пациентов в выборку, проведен сбор клинических образцов, сформирована база данных, разработан проект протокола пробоподготовки клинических образцов, разработан алгоритм протеомного профилирования клинических образцов методом ПААГ-ЭФ времяпролетной масс-спектрометрии, проведены патентные исследования, которые показали отсутствие аналогов разрабатываемым тест системам. Был проведен комплексный анализ клинических образцов крови, с использованием алгоритма протеомного профилирования. Произведена верификация набора генетических маркеров функциональной активности системы детоксикации. Разработаны методические указания по проведению протеомного профилирования и генотипирования клинических образцов. Интересным результатом является вывод, что проведение метаболомных исследований кардиотропных и антибактериальных средств приводит к тому что появляется возможность использования предшественников многофункциональных липидов и белков для контроля болезней человека. Многофакторный анализ клинических и рутинных лабораторных методов в сочетании с высокотехнологичными научно-исследовательскими методами является частью платформы системной биологии и позволяет интегрировать различные уровни биологической информации и интерпретировать с точки зрения взаимодействия в рамках живой системы. Данный подход является ключом для персонализированной медицины. на основании полученных данных возрастает эффективность анализа по идентификации как новых терапевтических мишеней так и новых лекарственных препаратов. Более того данные исследования позволяют развивать технологические платформы и инженерные конструкции для стандартизации и валидации проведения метаболомных исследований. Далее, в ходе работ по проекту сформированы сигнатуры для тест-систем и 1 произведена их проверка на массиве имеющихся данных. Разработаны методики идентификации протеомных и молекулярно- генетических маркеров для индивидуализации лекарственной терапии острых лейкозов у детей на основе маркеров для индивидуализации лекарственной терапии острых лейкозов у детей на основе: - Тест-системы для количественного определения протеомных маркеров методом вестерн-блоттинга для индивидуализации протокола лечения и повышения эффективности лекарственной терапии - Тест-системы для определения однонуклеотидных мутаций в генах, влияющих на фармакокинетику лекарственных препаратов для прогнозирования безопасности лекарственной терапии и снижения риска нежелательных лекарственных реакций. После чего была разработана эскизная конструкторская документация, созданы экспериментальные макеты-тест систем, а также разработана соответствующая документация для проведения испытаний на заключительном этапе проекта

Практическая значимость исследования
Область применения ожидаемых результатов – трансляционная медицина. Разработанные тест-системы для индивидуализации
можно будет применять в специализированных онкологических центрах, детских отделениях лечебных учреждений,
специализированных диагностических лабораториях.
Планируемое внедрение результатов будет заключаться в разработке документации на производство данных тест-систем
сторонними производителями и создании методической и технической документации к тест-системам. Готовые тест-системы
могут использовать конечные потребители продукта – медицинские учреждения.
Можно прогнозировать, что полученные результаты окажут благотворное влияние на сферу медицинского и социального
обслуживания, благодаря применению тест-систем станет возможным повысить эффективность и безопасность лекарственной
терапии ОЛЛ, повысить выживаемость пациентов, снизить число рецидивов. Всё это снизит экономическую нагрузку на
систему медицинского страхования и позволит повысить качество жизни детей – пациентов с ОЛЛ.
Сформированный в ходе работы задел может быть также использован в борьбе с другими социально-значимыми
онкологическими заболеваниями.