Регистрация / Вход
Прислать материал

14.615.21.0002

Аннотация скачать
Постер скачать
Общие сведения
Номер
14.615.21.0002
Тематическое направление
Науки о жизни
Исполнитель проекта
Автономная некоммерческая образовательная организация высшего профессионального образования "Сколковский институт науки и технологий"
Название доклада
Регуляция старения мозга: разработка карт и регуляторных моделей изменений транскриптома и эпигенома мозга человека в процессе старения.
Докладчик
хайтович филипп ефимович
Тезисы доклада
Цели и задачи исследования
Разработка высокоразрешающих карт изменений транскриптома и эпигенома мозга человека в процессе старения, реконструкция регуляторных сетей и разработка информационной модели регуляции старения коры мозга человека на уровне эпигенома и транскриптома. Такая модель заложит основу трансляционных исследований и поможет созданию новых фармакологических и физиологических методов, замедляющих, предотвращающих и обращающих старение коры головного мозга человека.
Актуальность и новизна исследования
Несмотря на растущую важность поддержания когнитивного здоровья в условиях старения населения, в настоящее время нет эффективных процедур, позволяющих замедлить или предотвратить возрастное ухудшение когнитивных функций. Старение тканей, в том числе головного мозга, является результатом накопления клеточных повреждений в течение длительного времени и неконтролируемого развития регуляторных процессов. Быстрое развитие новых методов высокопроизводительного секвенирования предоставляет нам возможность проведения всеобъемлющих и систематических исследований регуляции возрастных изменений. В этом проекте мы сосредоточили внимание на изучении вклада регуляторных сетей в изменение экспрессии генов и модификацию эпигенетических маркеров хроматина в восьми функционально различных областях коры головного мозга человека в процессе старения. В отличие от других исследований, проводимых на короткоживущих модельных организмах: нематодах, плодовых мушках и мышах, – мы изучаем возраст-зависимые изменения в мозге человека от 20 до 90 лет. Кроме того, использование в нашем проекте новейшей платформы высокопроизводительного секвенирования на базе серии Illumina Hiseq Х Ten позволяет нам получить огромный объем транскриптомных и эпигеномных данных, достаточный для того, чтобы восстановить полную картину изменений в экспрессии генов и модификации хроматина при старении мозга человека. Полученные данные позволяют нам построить аналитическую платформу, основанную на реконструкции и моделировании регуляторных взаимодействий. Они могут быть использованы для определения ключевых компонентов регуляторных сетей, вызывающих сопряжённые со старением процессы.
Описание исследования

1. Разработка высокоразрешающих карт транскриптома и эпигенома восьми функционально различных регионов коры мозга человека на разных стадиях старения. Эта задача решена путем получения и анализа данных высокопроизводительного секвенирования (определения нуклеотидной последовательности) транскриптома и эпигенома в образцах коры мозга человека. Все образцы мозга, представляющие восемь функционально различных регионов коры мозга человека на пяти разных стадиях старения, уже собраны лабораторией Филиппа Хайтовича, представляющего Российскую сторону сотрудничества. В  рамках проекта исследованы следующие 8 регионов коры: (i) дорсолатеральная префронтальная кора, (ii) кора верхней лобной извилины, (iii) кора передней части поясной извилины, (iv) премоторная область коры, (v) первичная моторная кора, (vi) кора срединно-височной извилины (vii), участок соматосенсорной коры, (viii) участок первичной зрительной коры (затылочная полюс). На каждой стадии старения транскриптом и эпигоном исследованы в шести независимых образцах. Все образцы тканей мозга получены из европейских (Голландия и Австрия) и американских (США) банков образцов мозга с соблюдением всех российских и международных правил и конвенций и имеют превосходный уровень сохранности физиологического состояния транскриптома и эпигенома. Все измерения транскриптома и эпигенома будут проводится в образцах, представляющих 5 стадий старения: 20-25 лет, 40-45 лет, 60-65 лет, 70-75 лет и 80-90 лет. Исследование эпигенома будет проведено на основании анализа трёх основных маркеров состояния хроматина: H3K4me3, H3K4me1 и H3K27ac, позволяющих определить расположение активных промоторных и энхенсерных элементов. Приготовление образцов для секвенирования проходило в лабораториях Филиппа Хайтовича и Константина Северинова, представляющих российскую сторону сотрудничества и лаборатории Джиндонг Хан (Jing-Dong Han), представляющей китайскую сторону сотрудничества. Секвенирование проведено с использованием новейшей платформы высокопроизводительного секвенирования Illumina HiSeq X Ten в Китае.

2. Реконструкция регуляторных сетей, контролирующих изменения транскриптома и эпигенома в процессе старения коры головного мозга человека, и определение их ключевых компонентов. Эта задача решена путем анализа данных транскриптома и эпигенома, их интеграции друг с другом, а также с имеющимися источниками аннотации. Функциональная аннотация реконструированных сетевых модулей позволяет связать наблюдаемые возрастные изменения в экспрессии генов и снижение когнитивных параметров, характерное для процесса старения. Реконструкция регуляторных сетей также позволяет определить ключевые регуляторные факторы, связанные с критическими возрастными изменениями в экспрессии генов. Регуляторные сети, полученные для каждого из восьми регионов коры мозга человека, интегрированы в общую регуляторную сеть. Элементы отдельных сетей использованы для кросс-проверки и идентификации процессов, связанных со специфическими когнитивными функциями конкретных регионов мозга и регион-зависимых особенностей процессов старения.

3. Построение математической модели, описывающей регуляторные взаимодействия, контролирующие изменения транскриптома и эпигенома в процессе старения коры головного мозга человека. Эта задача решена путем описания реконструированных регуляторных взаимодействий в терминах математической модели и позволяет прогнозировать результаты вмешательства, направленные на отдельные ключевые регуляторные элементы сети. Затем прогнозируемые результаты были сравнены с экспериментальными результатами, полученными для выбранных регуляторных взаимодействий в клеточных линиях человека и на лабораторных животных с использованием экспертизы лабораторий Рауля Гайнетдинова и Константина Северинова. В то время как эти модельные системы не в полной мере воспроизводят сложность регуляторной сети старения человеческого неокортекса, они позволяют нам проверить предсказанные регуляторные взаимодействия на основании биохимических свойств соответствующих белков. По результатам сравнения предсказанных и экспериментальных данных модель была улучшена.

4. Создание аналитической базы для расчета и разработки новых методов фармакологических и физиологических воздействий, замедляющих, предотвращающих и обращающих старение коры головного мозга человека на основе математической модели. Эта задача решена путем создания аналитической базы, доступной для использования широким спектром пользователей через адаптированную интерактивную онлайн систему доступа.  

Результаты исследования

1. База данных содержащая полные результаты высокопродуктивного секвенирования транскриптома и эпигенома восьми функционально различных регионов коры мозга человека на разных стадиях старения.
2.
База данных содержащая уровни экспрессии белок-кодирующих а некодирующих РНК транскриптов (транскриптома) в восьми функционально различных регионах коры мозга человека на пяти стадиях старения полученные с использованием высокопродуктивного секвенирования.

3. База данных, содержащая информацию о модификациях гистонов хроматина (эпигенома) по трем маркерам состояния хроматина, H3K4me3, H3K4me1 и H3K27ac, в восьми функционально различных регионах коры мозга человека на пяти стадиях старения полученные с использованием высокопродуктивного секвенирования

4. Высокоразрешающие карты активности транскриптома и эпигенома восьми функционально различных регионов коры мозга человека на пяти стадиях старения.
5. База данных, содержащая полное описание регуляторных сетей, контролирующих изменения в уровне экспрессии генов (транскриптома) и модификации гистонов хроматина (эпигенома) в процессе старения коры головного мозга человека.

6. Перечень ключевых компонентов регуляторных сетей, контролирующих изменения в уровне экспрессии генов (транскриптома) и модификации гистонов хроматина (эпигенома) в процессе старения коры головного мозга человека
7.
Математическая модель, описывающая регуляторные взаимодействия, контролирующие изменения в уровне экспрессии генов (транскриптома) и модификации гистонов хроматина (эпигенома) в процессе старения коры головного мозга человека.

8. Аналитическая база для расчета и разработки новых методов фармакологических и физиологических воздействий замедляющих, предотвращающих и обращающих старение коры головного мозга человека на основе разработанной математической модели регуляции старения коры головного мозга человека 

Практическая значимость исследования
Полученные результаты могут быть использованы для расчета и разработки новых методов фармакологических и физиологических воздействий, замедляющих, предотвращающих и обращающих старение коры головного мозга человека на основе разработанной математической модели регуляции старения коры головного мозга человека. Дополнительно, полученные результаты могут быть использованы для формулирования новых научных гипотез о конкретных молекулярных механизмах старения мозга человека для проверки в последующих научных исследованиях. Возможными потребителями ожидаемых результатов являются: (а) медицинские организации и компании, занимающиеся разработкой новых лекарств и методик для замедления и предотвращения старения мозга и для предотвращения когнитивных расстройств, связанных со старением, а также (б) научные лаборатории и исследовательские организации, занимающиеся фундаментальными исследованиями проблем старения.