Регистрация / Вход
Прислать материал

Расчетные методы в химии как инструмент создания новых форм лекарственных и биоактивных веществ

ФИО
Рычков Денис Александрович
Surname Name
Rychkov Denis A.
Организация
Новосибирский Государственный Университет, Институт химии твердого тела и механохимии СО РАН
Область наук
Химия и химические технологии
Название доклада
Расчетные методы в химии как инструмент создания новых форм лекарственных и биоактивных веществ
Project title
Computational chemistry as a tool to provide new forms of biologically active and pharmaceutical substances
Резюме
Ввиду серьезного развития расчетных методов, многие задачи фармацевтической промышленности в настоящее время решаются расчетными методами. Расчетные методы в химии позволяют получить информацию о поведении системы при различных условиях и дополнить экспериментальный материал. В работе приведены примеры реальных научных задач, где привлечение расчетных методов позволило получить критически важную информацию о различных системах и определить дальнейшее развитие их исследования. В качестве объектов исследования использовались биологически активные и фармацевтические вещества.
Ключевые слова
Расчетные методы, DFT, полиморфизм, фармацевтические препараты, фазовые переходы
Тезисы

Разработка и создание новых фармацевтических препаратов является долгим и затратным процессом, особенно если в их основе лежат впервые синтезированные вещества. Необходимы многолетние испытания, которые включают в себя определение различных физико-химических свойств, доклинические и клинические испытания. Однако, помимо органического синтеза, есть и другие способы разработки фармацевтических препаратов. В странах с развитой фармацевтической промышленностью особое внимание уделяется не химическому изменению действующего вещества, а изменению формы его выпуска. Притом, таким образом удается не только обойти защиту на интеллектуальную собственность, но и улучшить ряд свойств для многих веществ. Согласно данным FDA (Federal Drug Administration) около 90% веществ, пригодных для использования в фармацевтических препаратах, попадают во вторую группу классификации – высокая биодоступность, но низкая растворимость [1]. Очевидно, что такие свойства как растворимость, скорость и динамика растворения играют критическую роль при создании новых препаратов. Более того, в научной литературе и реальной промышленности разработаны эффективные методы и подходы по улучшению критических физико-химических свойств органических веществ. Среди наиболее востребованных – получение новых полиморфных модификаций, образование солей и сокристаллов с различными вспомогательными компонентами [2,3].

Полиморфизм органических веществ известен давно и хорошо изучен для ряда веществ. Например, для хорошо известного вещества парацетамола известно 5 полиморфных модификаций. Тем не менее в данном вопросе существует целый ряд проблем: полиморфные модификации получены не для всех веществ вопреки распространенному мнению[4], вопрос устойчивости и получения формы с улучшенными свойствами не до конца решен[5,6]. Эти проблемы связаны с несколькими факторами. Во первых условий кристаллизации веществ существует бесконечно много и все перебрать невозможно. Во-вторых, предсказание поведения кристаллических структур во времени или просто их свойств - вопрос не тривиальный.

Чтобы приблизиться к ответу на данные вопросы существует целый ряд методов, не предполагающих эксперименты в классическом представлении. Это набор различных расчетных методов, включающих расчеты основанные на силовых полях, полуэмпирических вычислениях, теории функционала плотности и целый набор методов молекулярной динамики.

В данной работе представлены реальные научные задачи, где привлечение расчетных методов являлось необходимостью, и их использование позволило ответить на критически важные вопросы. Основные из них были - влияние сверхвысоких давлений на поведение полиморфных модификаций в различных жидкостях (растворяющих образцы и инертные к ним), исследование конформационного многообразия молекулы в растворе и твердой фазе, сравнение устойчивости различных форм органических веществ. Во всех примерах использовались биологически активные и фармацевтические вещества, такие как ряд аминокислот, серотонин, толазамид, фуросемид и другие.

В работе представлены примеры и методы использования расчетных техник в дополнении к экспериментальным данным. Во всех случаях расчетные методы позволили решить конкретную научную задачу, а также определить направление развития исследований для многих систем.

Работа выполнена при поддержке проекта РНФ 14-13-00834 (http://rscf.ru/en/). Расчеты проведены на мощностях Сибирского Суперкомпьютерного Центра (http://www2.sscc.ru/)

[1]      Fed. Regist. 65 (2000) 83041–83063.

[2]      N. Qiao, M. Li, W. Schlindwein, N. Malek, A. Davies, G. Trappitt, Pharmaceutical cocrystals: an overview., Int. J. Pharm. 419 (2011) 1–11. doi:10.1016/j.ijpharm.2011.07.037.

[3]      R. Hilfiker, Polymorphism, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, FRG, 2006. doi:10.1002/3527607889.

[4]      J. Haleblian, W. McCrone, Pharmaceutical applications of polymorphism, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911–929. doi:10.1002/jps.2600580802.

[5]      D.-K. Bučar, R.W. Lancaster, J. Bernstein, Disappearing Polymorphs Revisited, Angew. Chemie Int. Ed. 54 (2015) 6972–6993. doi:10.1002/anie.201410356.

[6]      A. Llinàs, J.M. Goodman, Polymorph control: past, present and future., Drug Discov. Today. 13 (2008) 198–210. doi:10.1016/j.drudis.2007.11.006.

Summary of the project
Due to the major improvements in the field of computational chemistry, lots of challenges in pharmaceutical industry are being solved by these methods. Computational chemistry methods provides information about the system that can barely be achieved with experimental techniques. In this work we describe real scientific challenges where critical information was obtained using modern computational techniques and lead the future investigation of reported systems. All substances are biologically active or real pharmaceutical drugs
Keywords
Computational Chemistry, DFT, Polymorphism, Pharmaceutical drugs, Phase transitions