Регистрация / Вход
Прислать материал

РОЛЬ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРОЕНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ АЛЬФА В РАЗВИТИИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ ТАМОКСИФЕНОМ У ПАЦИЕНТОК С ЛЮМИНАЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Сведения об участнике
ФИО
Тараканова Валерия Олеговна
Вуз
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Тезисы (информация о проекте)
Область наук
Науки о жизни и медицина
Раздел области наук
Клиническая медицина и науки о здоровье
Тема
РОЛЬ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРОЕНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ АЛЬФА В РАЗВИТИИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ ТАМОКСИФЕНОМ У ПАЦИЕНТОК С ЛЮМИНАЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Резюме
Основным подходом к терапии люминального рака молочной железы (РМЖ) является гормонотерапия, базисным препаратом для проведения которой остается тамоксифен. Большое внимание уделяется поиску механизмов неэффективности проводимой эндокринотерапии. Цель исследования - оценка влияния особенностей экспрессии ERα и их молекулярной структуры на возникновение резистентности к гормонотерапии тамоксифеном у больных люминальным РМЖ. Результаты показывают, что характер распределения ERα и наличие мутации в 8 экзоне гена Erα можно рассматривать как дополнительные критерии эффективности гормонотерапии тамоксифеном у пациенток с люминальным типом РМЖ.
Ключевые слова
Онкология, рак молочной железы, прогностические факторы, гормонотерапия, эстрогеновые рецепторы
Цели и задачи
Цель исследования - оценить влияние особенностей экспрессии ERα и их молекулярной структуры на возникновение резистентности к гормонотерапии тамоксифеном у больных люминальным раком молочной железы.
Задачи:
1) Определить степень, интенсивность экспрессии рецепторов эстрогенов и характер их распределения в опухоли.
2) Определить частоту полиморфизмов в 8 экзоне гена Erα.
3) Изучить взаимосвязь характера распределения рецепторов и частоты полиморфизмов в 8 экзоне гена Erα в связи с отдаленными результатами лечения.
Введение

Рак молочной железы (РМЖ) – гетерогенная группа опухолей. Опухоли, экспрессирующие рецепторы к половым гормонам, относятся к люминальным и составляют порядка 70–80% всех случаев РМЖ. Основным подходом к терапии люминального РМЖ является гормонотерапия, базисным препаратом для которой остается тамоксифен. Несмотря на достаточно благоприятный прогноз люминальных раков и наличие у них мишени для лекарственного воздействия, ряд авторов указывает на то, что у 10–20 % пациентов на фоне адъювантной гормонотерапии тамоксифеном наблюдается прогрессирование заболевания в первые 12 мес, а в последующие годы эта цифра возрастает до 20–40 %. В настоящее время большое внимание уделяется поиску механизмов неэффективности проводимой гормонотерапии.

Методы и материалы

В исследование были включены 67 пациенток люминальным РМЖ со стадией T1-2N0-1M0, средний возраст 54,35±0,87 лет. Пациентки получили комбинированное лечение в виде оперативного вмешательства в объеме радикальной мастэктомии или радикальной резекции. По показаниям проводилась послеоперационная лучевая терапии и/или адъювантная химиотерапия. Обязательным компонентом адъювантной терапии явился прием тамоксифена в течение 5 лет в стандартной дозировке. Сроки наблюдения - от 24 до 102 мес. Отдаленные результаты лечения оценивались по факту наличия прогрессии в виде появления отдаленных метастазов. В зависимости от этого были сформированы 2 группы пациентов: без признаков прогрессирования (38) и с прогрессированием заболевания (29). Группы были сопоставимы по основным клинико-морфологическим параметрам и объему проведенного лечения.  Исследовались образцы опухолевой ткани. Экспрессию к рецепторам эстрогенов альфа изучали иммуногистохимическим методом, определялась степень экспрессии и её интенсивность. Дополнительно оценивался характер распределения рецепторов в опухолевой ткани. Если в опухоли отмечалось равномерное распределение рецепторов, экспрессию оценивали как гомогенную. В тех случаях, когда наблюдались участки с позитивной и негативной экспрессией, а также с различной степенью выраженности - экспрессию рассматривали как гетерогенную. Наличие полиморфизмов в 8 экзоне гена ERα оценивалось с использованием метода ПЦР в реальном времени.

Описание и обсуждение результатов

Установлено, что в группе пациентов без признаков прогрессирования заболевания степень и интенсивность экспрессии Erα была несколько выше. При изучении интенсивности экспрессии рецепторов  в зависимости от характера их распределения оказалось, что при гомогенном распределении средняя интенсивность экспрессии составила 208±12,68, тогда как при гетерогенном она была существенно ниже –  99,74±9,4.  Различия носили статистически значимый характер (р=0,0004). В связи с полученными результатами была оценена связь характера распределения рецепторов эстрогенов альфа в ткани опухоли с отдаленными результатами лечения. Отмечено, что в группе пациенток, у которых было диагностировано прогрессирование заболевания, гетерогенное распределение наблюдалось у 86,2% больных, в то время как при благоприятном исходе данный показатель составил 60,5%. Выявленные различия были статистически значимы (р = 0,042; χ2 = 4,15). Полученные результаты позволяют полагать, что такой морфологический параметр, как характер распределения рецепторов эстрогенов альфа в ткани опухоли больных раком молочной железы определенным образом сопряжен с эффективностью гормонотерапии тамоксифеном. У 48 пациентов в образцах опухолевой ткани оценивалось наличие полиморфизма rs2228480 (G/A) в 8 экзоне гена Erα. Он был выявлен в 20,8% случаев (20 аллелей оказались мутантными). Интересно отметить, что у больных, в опухолевых клетках которых определялась гомогенная окраска рецепторов, случаев мутации не отмечено, в то время как при гетерогенном их распределении мутации 8 экзона отмечены в 28% наблюдений (р = 0,004; χ2 = 8,45). При этом выявлена тенденция к увеличению частоты встречаемости этой мутации в группе пациенток с прогрессированием заболевания (р = 0,051; χ2 = 4,03).

Таким образом, полученные результаты позволяют полагать, что такие показатели, как характер распределения рецепторов эстрогенов альфа и наличие мутации в 8 экзоне гена Erα в ткани опухоли, можно рассматривать наряду со стандартными параметрами (степень и интенсивность экспрессии рецепторов) в качестве  дополнительных предсказательных критериев эффективности антиэстрогенной терапии тамоксифеном у пациенток с люминальным типом рака молочной железы.  А их определение в биопсийном или операционном опухолевом материале может позволить индивидуализированно подойти к назначению препарата.

Используемые источники
1. Пат. 2300111 РФ. Способ прогнозирования течения заболевания раком молочной железы.
2. Anghel A. Estrogen receptor alpha polymorphisms: correlation with clinicopathological parameters in breast cancer.
3. Burstein H.J. American society of clinical oncology clinical practice guideline.
4. Glaros S.. Activation function-1 domain of estrogen receptor regulates the agonistic and antagonistic actions of tamoxifen.
5. Mascrez B. Differential contributions of AF-1 and AF-2 activities to the developmental functions of RXRa.
6. Massarweh S. Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function.
7. Perou C.M. Molecular portraits of human breast tumours.
8. Ring A. Mechanisms of tamoxifen resistance.
Information about the project
Surname Name
Tarakanova Valeria
Project title
Role of morphological and genetic features of the structure of estrogen receptors alpha in development of resistance to endocrine therapy with TAMOXIFEN in patients with luminal type of breast cancer
Summary of the project
Breast cancer (BC) is a heterogeneous group of tumors. Tumors that express receptors for sex hormones belong to the luminal type. The basic approach to the treatment of luminal breast cancer is hormone therapy, the standart drug for which is tamoxifen. Despite the favorable prognosis of luminal BC trends, and that it has a target for medicinal effects, some patients noted an ineffectiveness of the treatment. Several authors indicate , that 10-20% of patients, undergoing hormone therapy, have continue progression of the disease within the first 12 months after treatment, and in subsequent years this figure rises to 20-40%. Currently, much attention is paid to finding mechanisms of ineffectiveness of hormone therapy. The purpose of the study is to assess the impact of features of the expression of ERα and their molecular structure on the emergence of resistance to hormone therapy with tamoxifen in patients with luminal breast cancer. Thus, these results suggest, that indicators such as alpha estrogen receptor distribution and the presence of mutations in 8 exon Erα gene in tumor tissue can be viewed along with the standard settings (the degree and intensity of receptor expression) as an additional predictive criteria for risk of resistance to antiestrogen therapy using tamoxifen in patients with luminal type of breast cancer. Their determination in biopsy or surgical tumor material may allow doctors to individualize treatment.
Keywords
Oncology, breast cancer, predictive criteria, ectrogen receptors