Синтез новых биологически активных соединений на основе замещенных-6Н-индоло[2,3-b]хиноксалинов

Рассматривали производные 6Н-индоло[2,3-b]хиноксалина как шаблон для разработки интеркалирующих ДНК агентов с цитотоксической и интерферониндуцирующей активностью. Прогноз биологической активности при помощи веб-ресурса PASS Online для синтезированных соединений показал их низкую токсичность и наличие у них хемо- и радиосенсибилизирующих свойств, что позволяет предложить использование полученных нами соединений в композиции с известными лекарственными препаратами для повышения эффективности их действия. Исследовали возможность создания модифицированных плёнок на основе ацетицеллюлозы с добавлением модифицированных агентов ряда 6Н-индоло[2,3-b]хиноксалина.

Цель: поиск новых физиологически активных производных 6Н-индоло[2,3-b]хиноксалина, обладающих высокой биологической активностью.
Задачи:
- провести анализ литературы, касающейся свойств 6Н-индоло[2,3-b] хиноксалина, а также возможностей и методов получения производных 6Н-индоло[2,3-b]хиноксалина;
- на основании проведенного анализа литературных данных определить оптимальные условия и синтезировать ряд производных 6Н-индоло[2,3-b]хиноксалинов с заместителем в положении 9;
- провести очистку полученных соединений перекристаллизацией;
- подтвердить структуру полученных соединений доступными физико-химическими методами;
- при помощи интернет ресурса программы PASS Online осуществить прогноз биологической активности, в том числе, острой токсичности полученных соединений;
- определить антимикробную активность in vitro;
- получить модельные пленки на основе ацетилцеллюлозы, модифицированные производными 6Н-индоло[2,3-b]хиноксалина и исследовать их устойчивость к действию почвенных бактерий.

В последнее время особое внимание среди различных биологически активных соединений  уделяется ДНК интеркаляторам, нашедшим применение для лечения различных заболеваний. 6H-Индоло[2,3-b]хиноксалины являются важным классом ДНК-интеркаляторов, проявляющих высокую степень противовирусной активности, в частности, в отношении вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вируса ветряной оспы и ВИЧ. Соединения этого ряда могут быть использованы для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний, а также различных опухолевых заболеваний.

Следовательно, 6Н-индоло[2,3-b]хиноксалины и их производные можно рассматривать как шаблон для разработки интеркалирующих ДНК агентов с цитотоксической и интерферониндуцирующей активностью.

Для решения поставленных задач при выполнении научно-исследовательской работы в качестве экспериментальных методов использовали методы тонкослойной хроматографии, спектроскопии в ИК области и хромато масс-спектрометрии. Прогноз биологической активности и токсичности синтезированных веществ выполнили при помощи интернет ресурса программы PASS Online.

Эксперимент выполнен в научно-исследовательской лаборатории органического синтеза кафедры химии КГУ.

Исследования антимикробной активности in vitro выполнены кандидатом медицинских наук, доцентом кафедры микробиологии Курского государственного медицинского университета Л.Г. Климовой.

Синтез целевых соединений осуществляли по схеме:

где Х: а) F,  b) Cl,  c) Br,  d) NO2

Для полученных соединений осуществили  прогноз биологической активности при помощи программы Pass Online, в соответствии с которым синтезированные нами  9-галогензамещенные-6Н-индоло[2,3-b]хиноксалины и их производные должны обладать низкой токсичностью и могут быть в дальнейшем использованы для синтеза новых биологически активных соединений. Кроме того, они могут обладать рядом других интересных свойств, в частности, выступать в качестве хемо- и радиосенсибилизаторов.

Предполагаемое в соответствии с прогнозом наличие у них хемо- и радиосенсибилизирующих свойств позволяет предложить использование полученных нами соединений в композиции с известными лекарственными препаратами (антибиотиками, противоопухолевыми препаратами и т.д.) для повышения эффективности их действия.

Полученные эфиры 5 а-с были исследованы на наличие антибактериальной активности по отношению к тест-штаммам микроорганизмов и затем использованы для модификации модельных пленок ацетилцеллюлозы, которые, в свою очередь были испытаны на устойчивость по отношению к почвенным бактериям.

Найдено, что 2-(2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)этил-9-галоген-6Н-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил)ацетаты несколько повышают устойчивость полимерной пленки к действию почвенных бактерий. При этом можно отметить, что характер атома галогена в положении 9 незначительно влияет на антимикробную активность используемой нами модифицирующей добавки.

Микробиологические испытания in vitro показали умеренную антимикробную активность 2-(2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)этил -6Н-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил)ацетатов. Установлено, что  введение заместителя (атома фтора) в гетероциклическое кольцо сопровождается снижением антибактериальной активности как для производных акридона, так и для производных 6Н-индоло[2,3-b]хиноксалина.

1. Кудрявцева Т.Н., Густилина А.В. Синтез 9-замещенных-6Н-индоло[2,3-b]хиноксалинов [Текст] // Т.Н. Кудрявцева, А.В. Густилина. // Актуальные проблемы химии, химической технологии и химического образования». Курск, 22-24 декабря 2015 г. С. 78–81.
2. Кудрявцева Т.Н., Ламанов А.Ю., Хуссейн Ф., Густилина А.В. Особенности взаимодействия изатина с 4-замещёнными 1,2-диаминобензолами [Текст] // Т.Н. Кудрявцева, А.Ю. Ламанов, Ф. Хуссейн, А.В. Густилина. // Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2015. № 3 (07)
3. Abadi A.H. 5-Substituted 2-bromoindolo[3,2-b]quinoxalines. A class of potential antitumor agent with cdc25 phosphatase inhibitory properties. [Text]/ A.H. Abadi // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998. Р. 331, 352-358.

Derivatives examined 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline as a valuable template for design and development of novel molecules with different biological activities. Prediction of biological activity of the synthesized compounds showed low toxicity. Researched the possibility of creating modified films based on acetylcellulose adding modified agents of a number 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline.