Оценка распространенности передаваемой лекарственной устойчивости ВИЧ в России.

Изучение первичной лекарственной устойчивости имеет большое значение, так как распространение резистентных вариантов ВИЧ может привести к снижению эффективности терапии у лиц, ранее её не получавших. Исследование 741 нуклеотидной последовательности от нелеченных пациентов показало наличие хотя бы одной мутации ЛУ в 4% случаев, что является усреднённым значением. Наибольшая частота встречаемости мутаций была в положении K103N (30,0%) и M184V (23,3%). Несмотря на обнаруженные мутации ЛУ, применение распространённых в России схем из комбинаций АРТ остаётся эффективным.

ЦЕЛЬ: Оценка распространённости передаваемой лекарственной устойчивости ВИЧ в России.
ЗАДАЧИ:
1.Определить уровень и структуру мутаций лекарственной устойчивости ВИЧ.
2. Определить степень устойчивости ВИЧ к препаратам различных классов.
3. Оценить значимость влияния выявленных мутаций на схемы, используемые для лечения ВИЧ-инфекции, согласно национальным протоколам.

Лекарственная устойчивость (ЛУ) ВИЧ – это способность вируса размножаться в присутствии антиретровирусных препаратов. Резистентные варианты ВИЧ могут возникнуть за счет развития мутаций вируса у пациентов, принимающих терапию (приобретенная резистентность), или быть переданы неинфицированным ранее людям от лиц, у которых такие варианты присутствуют (первичная, передаваемая резистентность). В России в результате массового внедрения антиретровирусной терапии (АРТ) в 2006 году и ежегодного увеличения лиц, получающих лечение, возрастает риск распространения резистентных вариантов вируса, что может привести к снижению эффективности лечения у лиц, ранее ее не получавших.

В работе  исследована 741 нуклеотидная последовательность региона pol (гены протеазы и обратной транскриптазы) от ВИЧ-инфицированных лиц без опыта приема антиретровирусных препаратов. Последовательности и эпидемиологические данные были собраны и представлены для анализа сотрудниками ФБУН "Центральный НИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора. ВИЧ-инфицированные пациенты являлись гражданами России старше 18 лет, проживающие в различных федеральных округах. Дата постановки диагноза варьировала от 1987 до 2015 гг. Нуклеотидные последовательности были проанализированы на предмет наличия передаваемых мутаций ЛУ с помощью международной базы данных Стэндфордского университета HIVdb Program v.7.0 and CRP Tool v.6.0 (http://cpr.stanford.edu/cpr.cgi).

Анализ 741 последовательности показал наличие хотя бы одной мутации ЛУ в 30 образцах, что составило  4,0%. Этот показатель является усреднённым и растёт с течением времени. До массового внедрения  АРТ было собрано небольшое количество образцов для исследования, частота встречаемости мутаций передаваемой ЛУ  в группе нелеченных пациентов составила 1,4%.  В период с 2005 по 2010 год число ВИЧ-инфицированных на АРТ значительно возросло. Показатель частоты  встречаемости мутации передаваемой ЛУ увеличился и составил 3,3%. А в период с 2011 по 2015 год этот показатель составил 6,0%. Согласно новым рекомендациям ВОЗ (2016 г.) количество ВИЧ-инфицированных, получающих этиотропную терапию, в ближайшее время вырастет более чем в 2 раза. Это приведёт к дальнейшему росту показателя частоты встречаемости передаваемой ЛУ.

            Последующий анализ 30 последовательностей, имеющих мутации ЛУ, выявил резистентность в большей степени к препаратам классов ненуклеозидных и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ/НИОТ) и в меньшей к ингибиторам протеазы (ИП). Например, 9 из 30 (30,0%) мутантных образцов от нелеченых пациентов содержали мутацию K103N, несущую устойчивость к эфавирензу и невирапину, - препаратам класса ННИОТ. На втором месте по распространённости в этой группе была мутация M184V, обнаруженная в 7/30 (23, 3%) образцах. Данная мутация ассоциирована с высоким уровнем устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы: ламивудину и эмтрицитабину, но  в то же время она повышает чувствительность вируса к зидовудину. Была обнаружена низкая частота встречаемости мутаций устойчивости к ИП.

При определении степени устойчивости ВИЧ к АРТ различных классов был обнаружен наиболее высокий уровень первичной ЛУ как к препаратам, часто назначаемым в схемах АРТ первого ряда, согласно национальным протоколам лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин, ламивудин), так и к редко применяемым в РФ препаратам (эмтрицитабин).

            Однако, несмотря на обнаруженные в ходе работы мутации устойчивости, применение распространённых в России схем АРТ остаётся эффективным, поскольку все эти схемы включают в себя препараты разных классов и в комбинации эффективно подавляют репликацию ВИЧ в организме пациента. Тем не менее, мониторинг лекарственной устойчивости ВИЧ в России должен проводиться на постоянной основе, а его результаты необходимо учитывать при подборе АРТ  первого ряда.

1) Ладная Н.Н., Юрин О.Г., Киреев Д.Е., Покровский В.В. и др. - Методические рекомендации «Надзор за распространением штаммов ВИЧ резистентных к антиретровирусным препаратам». – М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2013.-50с.
2) Международная база данных Стэндфордского университета http://hivdb.stanford.edu/

The study of transmitted drug resistance is important because spreading of HIV drug-resistant strains may reduce the efficiency of therapy in ART-unexperienced patients. We analyzed nucleotide sequences of HIV samples isolated from 741 naïve patients. 4% of naïve patients were infected by drug resistance viruses harbored drug resistance mutations (the average value). The most frequent mutations in viruses among naïve patients were K103N (30.0%), and M184V (23,3%). Despite HIV drug resistance mutations spreading in Russia ART schemes used in our country are effective.