Получение гелевых лекарственных форм на основе хитозана.

Одним из приоритетных направлений развития современной медицины, химии и фармакологии является создание новых высокоэффективных лекарственных форм. Среди большого их разнообразия, особо можно выделить мягкие лекарственные формы, например, гели. В качестве полимера гелеобразователя используется хитозан. Однако, его использование затруднено тем, что высоковязкий раствор, путем прямого растворения в индивидуальном растворителе, получить не удается. Выходом является использование со-растворителя, способного к созданию комплекса с полимером или сшивания макромолекул полимера. В качестве со-растворителя используется глицерин.

Определение реологических характеристик растворов хитозана (ХТЗ) разных концентраций в смесях 1% уксусная кислота и 1% уксусная кислота-глицерин с различными объемными долями глицерина.

Одним из приоритетных направлений развития современной медицины и химии является создание новых высокоэффективных мягких лекарственных форм, к безусловным достоинствам которых можно отнести их высокую вязкость, поскольку, в вязкой среде физико-химические процессы (гидролиз, окисление и др.) протекают значительно медленнее и обеспечивает высвобождение действующего вещества в течение длительного времени, так как лекарственная форма представляет упруго-вязкое тело, в такой системе не будут протекать седиментационные процессы. Особую роль играют гели на основе биополимеров. В качестве полимера-гелеобразователя был использован полисахарид-хитозан (ХТЗ), обладающим комплексом уникальных свойств.

В работе использовали  образец ХТЗ (ТУ 9289-067-00472124-03) производства ЗАО «Биопрогресс» (г. Щелково, Россия) со степенью деацетилирования 82. Растворителем ХТЗ служила 1% уксусная кислота. Значение  характеристической вязкости ХТЗ в 1% уксусной кислоте при 25 °С, определенное методом Баранова, составляло 22,6дл/г.

Реологические измерения систем ХТЗ -1% уксусная кислота  и ХТЗ-1% уксусная кислота-глицерин проводили на модульном динамическом реометре HaakeMarsIII при 25°С в двух режимах - непрерывного сдвигового деформирования в диапазоне скоростей сдвига от 0.1 до 100 с^-1 и в осцилляционном режиме. Поскольку испытания в осцилляционном режиме должны выполняться в области линейной вязкоупругости, первоначально, на основе зависимостей модулей накопления и потерь от амплитуды напряжений, полученных при постоянной частоте осцилляции, определяют оптимальные значения амплитуды, соответствующие неизменным значениям модулей (область линейной вязкоупругости). В предварительных испытаниях было установлено, что в диапазоне амплитуд от 0.1 до 10 Па и частот осцилляции от 0.1 до 10 Гц, раствор соответствует области линейной вязкоупругости, так как значения модулей упругости и потерь не зависят от амплитуды напряжения. 

На рисунке 1 представлена зависимость наибольшей динамической вязкости h₀ от концентрации ХТЗ в растворе в двойных логарифмических координатах. 

Рис.1. Зависимость динамической вязкости от концентрации  ХТЗ в индивидуальном (1) и смешанном растворителе 1% уксусная кислота:глицерин состава80:20 (2) и 70:30 (3).

Растворение ХТЗ в смешанном растворителе приводит к существенному нарастанию вязкости (рис.11, кривые 2 и 3).    Обращает на себя внимание тот факт, что добавление со-растворителя к раствору  ХТЗ приводит к уменьшению значений концентрации с_е, что говорит о более раннем формировании сетки зацеплений, возможно, вследствие «сшивания» глицерином макромолекул ХТЗ. Интересно, что вязкость исследуемых систем ХТЗ-смешанный растворитель, измеренная при больших скоростях сдвига (порядка 100 с^-1), скорее всего соответствующая полностью разрушенной сетке, совпадает с вязкостью раствора полимера в индивидуальном растворителе соответствующей концентрации. Это позволяет предположить, что наблюдаемые эффекты  увеличения вязкости в системах ХТЗ смешанный растворитель по сравнению с вязкостью раствора ХТЗ в уксусной кислоте, обусловлены   образованием или разрушением дополнительной сетки, узлами которой служат физические сшивки  между полимером и глицерином.

Важно не то, что флуктуационная сетка зацеплений начинает формироваться раньше, а то, что это приводит к формированию упруго-вязких систем. Из рисунка 12 видно, что для растворов  ХТЗ в индивидуальном растворителе только при достижении концентрации ХТЗ в растворе более 3% масс, модуль упругости становится больше модуля потерь, что свидетельствует о формировании упруго-вязкой системы. В случае используемого нами высокомолекулярного образца, прямым растворением получить растворы такой концентрации не удается и их приходится получать упариванием более разбавленного раствора, что крайне не удобно  с технологической точки зрения.        Между тем, замена части уксусной кислоты на со-растворитель –глицерин приводит к значительно более раннему переходу системы от вязкоупругой жидкости к упруго-вязкому телу (рис.13 и 14). Как видно из данных рисунков 3 и 4 уже в области 1% концентрации ХТЗ в растворе формируется нетекучая упруго-вязкая система.

Рис.2. Зависимость модулей упругости и вязкости от содержания ХТЗ в растворе 1% уксусной кислоты.

Рис.3. Зависимость модулей упругости и вязкости от содержания ХТЗ в смешанном растворителе 80% 1% уксусной кислоты-20%  глицерина

Рис.4. Зависимость модулей упругости и вязкости от содержания ХТЗ в смешанном растворителе 70% 1% уксусной кислоты-30%  глицерина

Таким образом, применение со-растворителя глицерина в системе ХТЗ-1% уксусная кислота позволяет получить прямым растворением ХТЗ гелеобразную систему, обладающую упруго-вязкими свойствами.

1. Роговина Л. З., Васильев В. Г., Браудо Е. Е. К определению понятия «полимерный гель» // Высокомолекулярные соединения. 2008. Т.50. № 7. С. 1397-1406.
2. Тагер А.А. Физико-химияполимеров. М.: Химия, 1978
3. Пантюхин А.В., Краснюк И.И. Реологические модели в упруго-вязких лекарственных формах.

One of the priority directions of development of modern medicine, chemistry and pharmacology is the creation of new high-performance formulations. Among the large variety of them, especially can distinguish soft dosage forms, such as gels. As used polymer gelling chitosan. However, its use is hindered by the fact that the highly viscous solution, by direct dissolution in the solvent individually, can not be obtained. The output is the use of a co-solvent capable of creating complex polymer or crosslinking of the polymer macromolecules. As the co-solvent used is glycerol.