Прислать материал
Разработка новых лекарственных форм 4-аминосалициловой кислоты и 5-амино-6-метилурацила на основе поливинилового спирта
Задачи:
1. Подбор оптимальных условий синтеза окисленных фракций поливинилового спирта (температура, скорость подачи окислителя, продолжительность окисления).
2. Изучение закономерностей комплексообразования отдельных аминосалициловых кислот и производных урацила с исходным и окисленным поливиниловым спиртом.
В настоящее время производство лекарственных препаратов на территории Российской Федерации значительно отстает от выпуска лекарств зарубежных представителей [1]. В связи с этим отечественная фармакологическая промышленность нуждается в серьезном развитии, особенно в условиях антироссийских санкций. В настоящее время весьма перспективным направлением является создание лекарственных препаратов пролонгированного действия, длительность которых обусловлена наличием полимерной матрицы в структуре соединения [2]. Подобные препараты обладают не только хорошей эффективностью и сравнительно небольшой ценой, но еще и меньшей токсичностью, благодаря пониженной концентрации действующего вещества.
Объектом исследования был выбран поливиниловый спирт (ПВС) фирмы «РЕАХИМ», благодаря его свойствам: хорошей растворимости в воде, безвредности по отношению к тканям живого организма, стойкости к органическим растворителям и маслам [3]. В качестве физиологически активных соединений выступили 5-амино-6-метилурацил и 4-аминосалициловая кислота.
Озонированное окисление проводили методом «опыт-точка». В стеклянный термостатируемый двухгорлый реактор барботажного типа помещали 3.5 %-ный раствор ПВС. Температуру (90 градусов по Цельсию) поддерживали постоянной с помощью термостата. При постоянном перемешивании раствора в реактор барботировали озон-кислородную смесь со скоростью 6 л/час. Через определенные промежутки времени отбирали пробы и анализировали их на количество карбоксильных групп потенциометрически.
Окисленные фракции ПВС высаживали ацетоном при соотношении объемов реакционной смеси и ацетона 1:1. Осадок выкладывали на чашу Петри, высушивали, взвешивали и подвергали анализу на характеристическую вязкость.
Характеристическую вязкость окисленных образцов полимера определяли в вискозиметре Уббелоде с висячим уровнем. Молекулярную массу рассчитывали по уравнению Марка-Куна-Хаувинка: [η]=K·Mα, где η – характеристическая вязкость, К = 2∙10-4 , α = 0.77 [4].
Комплексообразование окисленных фракций ПВС с азотсодержащими соединениями наблюдали на УФ-спектрофотометре UV-2401 PC фирмы «Shimadzu» в определенном диапазоне длин волн.
Поскольку поливиниловый спирт обладает большой молекулярной массой (М=31 кДа) и не имеет в своей структуре кислотных групп, которые могли бы прочно связываться с основными группами азотсодержащих соединений, его необходимо модифицировать. Хорошим модификатором служит озон-кислородная смесь, так как она не приводит к загрязнению реакционной смеси.
Ранее было установлено [5], что ПВС не подвергается окислению при нагревании раствора до 90 градусов по Цельсию. Однако введение озона в реакционную смесь приводит к существенным окислительным превращениям, что подтверждается увеличением концентрации накопленных карбоксильных групп в зависимости от времени.
Показано, что ПВС претерпевает деструкцию при окислении озон-кислородной смесью. Подтверждением этого является уменьшение масс осадков полимерных образцов (от 0.18 до 1.17 г) с увеличением времени окисления (от 0 до 120 мин.). Протекающую деструкцию подтверждают и данные по снижению характеристической вязкости (от 0.58 до 0.31 дл/г) и молекулярной массы (от 31 до 14 кДа) образцов полимера с ростом продолжительности окисления (от 0 до 60 мин.). Зависимость молекулярной массы от времени окисления представлена на рис.1. Рост температуры с 60 до 90 градусов по Цельсию приводит к снижению молекулярной массы полимера, а варьирование скорости подачи озон-кислородной смеси не дает существенных изменений. Вероятно, это связано с максимальной концентрацией озона в растворе, что указывает на отсутствие зависимости молекулярной массы от скорости подачи окислителя.
Рис.1. Зависимость молекулярной массы поливинилового спирта и его окисленной фракции от времени окисления озон-кислородной смесью.
Таким образом, были подобраны условия для получения окисленной фракции ПВС (время окисления=45 мин., скорость подачи озон-кислородной смеси=6 л/час, температура=90 градусов по Цельсию).
Комплексообразование окисленной фракции ПВС с 5-амино-6-метилурацилом изучали спектрофотометрически при диапазоне длин волн 190 – 350 нм. При добавлении к водным растворам 5-амино-6-метилурацила окисленной фракции полимера наблюдались изменения в спектрах: сдвиг максимумов поглощения в коротковолновую область (5-10 нм) и увеличение интенсивностей пиков полос поглощения (0.15 А) (рис.2). Полученные данные свидетельствуют об образовании комплексного соединения. Состав и константу устойчивости определяли методами изомолярных серий и молярных отношений. Состав оказался равным 1:1, а константа устойчивости – 87000 л/моль, что указывает на достаточно устойчивый комплекс.
Рис. 2. УФ-спектр исходного 5-амино-6-метилурацила (1) и его комплекса с окисленной фракцией поливинилового спирта (2).
В дальнейшем предстоит исследовать полученные комплексы на фармакологическую активность. При получении положительных результатов планируется опубликовать патенты на изобретение новых биологически-активных комплексов.
2. Шляхто Е.В., Алмазов В.А. Препараты нифедипина пролонгированного действия в современной кардиологии // РМЖ. – 2014. - №13. - С. 583.
3. Зимин Ю.С., Зиннатуллина Д.К., Кутлугильдина Г.Г. Кинетика расходования озона в реакции с поливиниловым спиртом // Известия высших учебных заведений. Серия Химия и химическая технология. — 2015. — Т. 58, № 4. — С. 22–25.
4. Валиева А.Ф. Кинетика и механизм окисления поливинилового спирта в водной среде. Дисс…канд. хим. наук. – Уфа, 2007. – 154 с.
5. Рафиков С.Р., Будтов В.П., Монаков Ю.Б. Введение в физико-химию рас-творов полимеров. – М.: Наука, 1978. – 328 с.