Регистрация / Вход
Прислать материал

Разработка новых лекарственных форм 4-аминосалициловой кислоты и 5-амино-6-метилурацила на основе поливинилового спирта

Сведения об участнике
ФИО
Кутлугильдина Галия Гаязовна
Вуз
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет»
Тезисы (информация о проекте)
Область наук
Химия и химические технологии
Раздел области наук
Физическая химия. Электрохимия. Физические методы исследования химических соединений
Тема
Разработка новых лекарственных форм 4-аминосалициловой кислоты и 5-амино-6-метилурацила на основе поливинилового спирта
Резюме
В рамках научно-исследовательского проекта была изучена кинетика окислительной деструкции поливинилового спирта. Подобраны условия для получения окисленных фракций полимера. Получены оценочные данные по комплексообразованию окисленной фракции субстрата с 5-амино-6-метилурацилом и 4-аминосалициловой кислотой.
Ключевые слова
Поливиниловый спирт, окисление, озон-кислородная смесь, комплексообразование, 5-амино-6-метилурацил, 4-аминосалициловая кислота.
Цели и задачи
Цель: разработка научных основ получения новых лекарственных форм c улучшенными фармакологическими характеристиками, на основе комплексных соединений биологически активных азотсодержащих веществ (аминосалициловых кислот, производных урацила) с синтетическим поливиниловым спиртом.

Задачи:
1. Подбор оптимальных условий синтеза окисленных фракций поливинилового спирта (температура, скорость подачи окислителя, продолжительность окисления).
2. Изучение закономерностей комплексообразования отдельных аминосалициловых кислот и производных урацила с исходным и окисленным поливиниловым спиртом.
Введение

В настоящее время производство лекарственных препаратов на территории Российской Федерации значительно отстает от выпуска лекарств зарубежных представителей [1]. В связи с этим отечественная фармакологическая промышленность нуждается в серьезном развитии, особенно в условиях антироссийских санкций. В настоящее время весьма перспективным направлением является создание лекарственных препаратов пролонгированного действия, длительность которых обусловлена наличием полимерной матрицы в структуре соединения [2]. Подобные препараты обладают не только хорошей эффективностью и сравнительно небольшой ценой, но еще и меньшей токсичностью, благодаря пониженной концентрации действующего вещества.

Методы и материалы

Объектом исследования был выбран поливиниловый спирт (ПВС) фирмы «РЕАХИМ», благодаря его свойствам: хорошей растворимости в воде, безвредности по отношению к тканям живого организма, стойкости к органическим растворителям и маслам [3]. В качестве физиологически активных соединений выступили 5-амино-6-метилурацил и 4-аминосалициловая кислота.

Озонированное окисление проводили методом «опыт-точка». В стеклянный термостатируемый двухгорлый реактор барботажного типа помещали 3.5 %-ный раствор ПВС.  Температуру (90 градусов по Цельсию) поддерживали постоянной с помощью термостата. При постоянном перемешивании раствора в реактор барботировали озон-кислородную смесь со скоростью 6 л/час. Через определенные промежутки времени отбирали пробы и анализировали их на количество карбоксильных групп потенциометрически.

Окисленные фракции ПВС высаживали ацетоном при соотношении объемов реакционной смеси и ацетона 1:1. Осадок выкладывали на чашу Петри, высушивали, взвешивали и подвергали анализу на характеристическую вязкость.

Характеристическую вязкость окисленных образцов полимера определяли в вискозиметре Уббелоде с висячим уровнем. Молекулярную массу рассчитывали по уравнению Марка-Куна-Хаувинка: [η]=K·Mα, где η – характеристическая вязкость, К = 2∙10-4 , α = 0.77 [4].

Комплексообразование окисленных фракций ПВС с азотсодержащими соединениями наблюдали на УФ-спектрофотометре UV-2401 PC фирмы «Shimadzu» в определенном диапазоне длин волн.

Описание и обсуждение результатов

Поскольку поливиниловый спирт обладает большой молекулярной массой (М=31 кДа) и не имеет в своей структуре кислотных групп, которые могли бы прочно связываться с основными группами азотсодержащих соединений, его необходимо модифицировать. Хорошим модификатором служит озон-кислородная смесь, так как она не приводит к загрязнению реакционной смеси.

Ранее было установлено [5], что ПВС не подвергается окислению при нагревании раствора до 90 градусов по Цельсию. Однако введение озона в реакционную смесь приводит к существенным окислительным превращениям, что подтверждается увеличением концентрации накопленных карбоксильных групп в зависимости от времени.

Показано, что ПВС претерпевает деструкцию при окислении озон-кислородной смесью. Подтверждением этого является уменьшение масс осадков полимерных образцов (от 0.18 до 1.17 г) с увеличением времени окисления (от 0 до 120 мин.). Протекающую деструкцию подтверждают и данные по снижению характеристической вязкости (от 0.58 до 0.31 дл/г) и молекулярной массы (от 31 до 14 кДа) образцов полимера с ростом продолжительности окисления (от 0 до 60 мин.). Зависимость молекулярной массы от времени окисления представлена на рис.1. Рост температуры с 60 до 90 градусов по Цельсию приводит к снижению молекулярной массы полимера, а варьирование скорости подачи озон-кислородной смеси не дает существенных изменений. Вероятно, это связано с максимальной концентрацией озона в растворе, что указывает на отсутствие зависимости молекулярной массы от скорости подачи окислителя.

Рис.1. Зависимость молекулярной массы поливинилового спирта и его окисленной фракции от времени окисления озон-кислородной смесью.

Таким образом, были подобраны условия для получения окисленной фракции ПВС (время окисления=45 мин., скорость подачи озон-кислородной смеси=6 л/час, температура=90 градусов по Цельсию). 

Комплексообразование окисленной фракции ПВС с 5-амино-6-метилурацилом изучали спектрофотометрически при диапазоне длин волн 190 – 350 нм. При добавлении к водным растворам 5-амино-6-метилурацила окисленной фракции полимера наблюдались изменения в спектрах: сдвиг максимумов поглощения в коротковолновую область (5-10 нм) и увеличение интенсивностей пиков полос поглощения (0.15 А) (рис.2). Полученные данные свидетельствуют об образовании комплексного соединения. Состав и константу устойчивости определяли методами изомолярных серий и молярных отношений. Состав оказался равным 1:1, а константа устойчивости – 87000 л/моль, что указывает на достаточно устойчивый комплекс.

Рис. 2. УФ-спектр исходного 5-амино-6-метилурацила (1) и его комплекса с окисленной фракцией поливинилового спирта (2).

В дальнейшем предстоит исследовать полученные комплексы на фармакологическую активность. При получении положительных результатов планируется опубликовать патенты на изобретение новых биологически-активных комплексов.

Используемые источники
1. Мартынюк О. В. Соотношение импортных и отечественных лекарственных средств на фармацевтическом рынке Российской Федерации: итоги 20-летнего развития // Молодой ученый. — 2015. — №11. — С. 912-916.
2. Шляхто Е.В., Алмазов В.А. Препараты нифедипина пролонгированного действия в современной кардиологии // РМЖ. – 2014. - №13. - С. 583.
3. Зимин Ю.С., Зиннатуллина Д.К., Кутлугильдина Г.Г. Кинетика расходования озона в реакции с поливиниловым спиртом // Известия высших учебных заведений. Серия Химия и химическая технология. — 2015. — Т. 58, № 4. — С. 22–25.
4. Валиева А.Ф. Кинетика и механизм окисления поливинилового спирта в водной среде. Дисс…канд. хим. наук. – Уфа, 2007. – 154 с.
5. Рафиков С.Р., Будтов В.П., Монаков Ю.Б. Введение в физико-химию рас-творов полимеров. – М.: Наука, 1978. – 328 с.
Information about the project
Surname Name
Kutlugildina Galiya
Project title
Development of new dosage forms of 4-amino salicylic acid and 5-amino-6-methyluracil based on polyvinyl alcohol.
Summary of the project
It was investigated the kinetics of oxidative destruction of polyvinyl alcohol under the research project. The suitable conditions for obtaining the oxidized fractions of the polymer were selected. Estimate data by complex formation of the oxidized fractions of substrate with 5-amino-6-methyluracil and 4-aminosalicylic acid were obtained.
Keywords
Polyvinyl alcohol, oxidation, ozone-oxygen mixture, complex formation, 5-amino-6-methyluracil, 4-aminosalicylic acid.