Синтез новых спиро-бис-гетероциклических систем взаимодействием гетаренопирролдионов с тиоамидами

3-Ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы взаимодействуют с тиоамидами с образованием замещенных спиро[пиррол-3,2′-пирролов] и спиро[тиазол-5,2′-пирролов]. Синтезированные соединения обладают выраженной противомикробной активностью в отношении золотистого стафилококка.

Цель работы: исследование взаимодействия гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с тиоамидами.
Задачи исследования:
1. Исследование взаимодействия гетарено[e]пиррол-2,3-дионов с тиоацетамидом и тиобензамидом.
2. Изучить влияние структуры тиоамида на протекание этих реакций.
3. Исследовать биологическую активность синтезированных соединений.

На основе взаимодействия гетарено[е]пиррол-2,3-дионов (1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных различными азагетероциклами по стороне [е]) с различными CH,NH и NH,SH бинуклеофильными реагентами разработаны препаративные способы синтеза малодоступных или ранее недоступных конденсированных, спиро-бис- и мостиковых гетероциклических систем, зачастую обладающих полезными свойствами. Реакции гетарено[е]пиррол-2,3-дионов с тиоамидами не изучены.

Синтез исходных гетарено[e]пиррол-2,3-дионов осуществлен методом взаимодействия гетероциклических енаминов с оксалилхлоридом в среде безводных апротонных растворителей. В рамках проведенных исследований был использован широкий набор классических методов органического синтеза, выделение продуктов реакции проведено нехроматографическими методами. Для установления структуры синтезированных соединений использованы современные методы установления структуры и состава: спектроскопия ИК, ЯМР ¹Н, ЯМР  ¹³С, масс-спектрометрия, ультра-высокоэффективная жидкостная хромато-масс спектрометрия, элементный анализ, рентгеноструктурный анализ. Контроль и оптимизацию условий протекания реакций проводили методами спектроскопии ЯМР ¹Н, ультра-высокоэффективной жидкостной хромато-масс спектрометрии, тонкослойной хроматографии.

3-Ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы 1а-е (1Н-пиррол-2,3-дионы, аннелированные по стороне [е] бензоксазин-2-оновым фрагментом) взаимодействуют с тиоацетамидом с образованием 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов 2а-е, структура которых подтверждена данными РСА.

При взаимодействии пирролобензоксазинтриона 1а, с тиоацетамидом, проводимом путем выдерживания реагентов в соотношении 1:1 при комнатной температуре в среде сухого ацетона в течение 120 мин (до исчезновения фиолетовой окраски исходного пирролобензоксазинтриона), получен 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-метилен-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дион 2ж.

При кипячении раствора 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов 1а-е с тиобензамидом в соотношении 1:1 в безводном толуоле в течение 20–40 мин (до исчезновения фиолетовой окраски исходных соединений 1) получены 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионы 3а-е. Структура соединений 3 подтверждена данными РСА.

Соединения 2 являются гетероциклическими аналогами аматаспирамидов (Amathaspiramides A-F), выделенных из морских мшанок Amathia wilsoni, проявляющих выраженную противомикробную, противовирусную и цитотоксическую активность.

Соединения 2ж и 3а-е содержат 1,3-тиазолидиновый фрагмент, который входит в структуру гипогликемических средств группы тиазолидиндионов (глитазонов).

Исследована противомикробная активность синтезированных соединений; соединения 2в, 2г проявляют ингибирующий эффект в отношении золотистого стафилококка в концентрации 1000,0 мкг/мл и соединения 3г-е обладают бактерицидным эффектом отношении золотистого стафилококка в концентрации 62,5 мкг/мл.

Выводы:

1. Установлено, что 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы взаимодействуют с тиоацетамидом  с образованием 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов.
2. Исследована противомикробная активность синтезированных соединений; соединения 2в и 2г проявляют ингибирующий эффект в отношении золотистого стафилококка в концентрации 1000,0 мкг/мл.
3. Установлено, что 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы взаимодействуют с тиобензамидом с образованием 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов.
4. Обнаружено, что 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионы 3г-е обладают бактерицидным эффектом отношении золотистого стафилококка в концентрации 62,5 мкг/мл.

 

1. И.В.Машевская, С.В.Кольцова, Е.В.Воронина, Т.Ф.Одегова, А.Н.Масливец// ХФЖ. ‒ 2001. ‒Т.35, ‒ вып. 1. ‒ С. 19-21.
2. И.В. Машевская Синтез и нуклеофильные превращения гетерено[а]пиррол-2,3-дионов. Дисс. док. хим. наук. Пермь, 2006.
3. А.В. Бабенышева, В.А. Масливец, А.Н.Масливец// ЖОрХ. ‒ 2007. ‒ Т. 43, ‒ вып. 10. ‒ С. 1579-1580.
4. Бабенышева А.В. Исследование взаимодействия 3-ацилпирроло[1,2-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с бинуклеофилами и диенофилами. Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 2008.
5. И.В.Машевская, С.В.Кольцова, А.Н.Масливец // ХГС. ‒ 2001. ‒Т.37, ‒ вып. 5. ‒ С. 705-706
6. Bruce D. Morris and Miche`le R. Prinsep // Journal of Natural Products, 1999, Vol. 62, No. 5 P.688-693.
7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Фисенко В.П. (ред.). - М.: ИИА Ремедиум, 2000. - С.264–273.

3-Aroylpyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazine-1,2,4-triones reacted with thioamides to form a substituted spiro[3,2'-pyrrole-pyrrole] and spiro[thiazole-5,2'pyrrole]. The synthesized compounds possess a significant anti-microbial activity against Staphylococcus aureus.