Регистрация / Вход
Прислать материал

ГАПЛОИДЕНТИЧНАЯ Т-КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ

Сведения об участнике
ФИО
Смыкова Олеся Геннадьевна
Вуз
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Тезисы (информация о проекте)
Область наук
Науки о жизни и медицина
Раздел области наук
Клиническая медицина и науки о здоровье
Тема
ГАПЛОИДЕНТИЧНАЯ Т-КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ
Резюме
Частота встречаемости острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) увеличивается с возрастом. При этом результаты лечения пожилых пациентов с ОМЛ остаются неудовлетворительными. Долгосрочные результаты лечения этой группы больных практически не претерпели изменений за последние три десятилетия и пятилетняя общая выживаемость не превышает 7-10%. Гаплоидентичная Т-клеточная терапия, основанная на транзиторном донорском микрохимеризме, может улучшить прогноз пожилых пациентов с ОМЛ.
Ключевые слова
Острый миелоидный лейкоз, гаплоидентичная Т-клеточная терапия, микрохимеризм
Цели и задачи
Цели:
Повышение эффективности лечения пожилых пациентов старше 60 лет с ОМЛ за счет использования иммуноадоптивной Т-клеточной терапии на основе транзиторного микрохимеризма клеток донора.
Задачи:
- Оценить частоту рецидивов острого миелобластного лейкоза после использования консолидации с Т-клеточной терапией
- Оценить общую выживаемость пациентов
- Оценить токсичность и осложнения после использования сочетания Т-клеточной терапии и химиотерапии
- Оценить динамику донорского микрохимеризма после трансплантации
Введение

Частота встречаемости острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с возрастом увеличивается. Однако долгосрочные результаты в лечении пожилых больных ОМЛ за последние три десятилетия практически не претерпели изменений и 5-летняя общая выживаемость не превышает 7-10%. Неудовлетворительные результаты терапии данной группы больных связаны как с коморбидным статусом пациента, не позволяющим использовать интенсивные режимы химиотерапии, так и с биологическими особенностями опухолевого клона. Гаплоидентичная Т-клеточная терапия, основанная на транзиторном микрохимеризме, который обеспечивает реакцию трансплантат против лейкоза без развития реакции трансплантат против хозяина, может улучшить результаты лечения пожилых пациентов с ОМЛ. 

Методы и материалы

В исследование включены 14 пациентов с ОМЛ 57% (n8) женщин и 43% (n6) мужчин в возрасте от 60 до 76 лет (медиана 66 лет), которым были проведены от 1 до 3 инфузий гаплоидентичных Т-клеток после подготовки средними дозами цитозара 6-12 г/мв зависимости от соматического статуса пациента. Интервал между инфузиями гаплоидентичных Т-клеток составил 36-77 дней (медиана 55 дней). На момент начала терапии 93% (n13) пациентов находились в ремиссии и один пациент был вне ремиссии. Профилактика реакции трансплантат против хозяина не проводилась. Источником трансплантата во всех случаях явились стимулированные Г-КСФ неселектированные периферические стволовые клетки крови, полученные методом афереза на аппарате Coba Spectra. Количество CD3+ -клеток составило 14.4x10/кг (1.9-25.0 x10/кг), СD34+ - 3.2 x10/кг (1.4-7.8 x10/кг), NC – 6.8 x108/кг (5.9-15.8 x10/кг). У всех пациентов доноры были частично совместимы (50%) по HLA-системе. Определение донорского микрохимеризма проводилось с помощью аллель специфичной ПЦР с детекцией продуктов в режиме реального времени. Для анализа использовались 33 InDel маркера (тип генетической вариации, при которой специфическая нуклеотидная последовательность присутствует (инсерция) или отсутствует (делеция)), расположенных в разных хромосомах. Аллели считали информативными, если они были позитивными для реципиента и негативными для донора или наоборот. В качестве референсного гена был выбран ген HCK.

Описание и обсуждение результатов

У 93% (n13) пациентов наблюдался транзиторный донорский микрохимеризм (0,001%-1%), который персистировал от 7 до 45 дней, при этом значения донорского микрохимеризма в костном мозге и периферической крови были сопоставимы. У пяти пациентов, получивших более одной инфузии Т-клеток, транзиторный донорский микрохимеризм регистрировался после каждого проведения Т-клеточной терапии. У двух пациентов донорский микрохимеризм наблюдался только после первой из трех инфузий гаплоидентичных Т-клеток, в то время как у одного пациента явление микрохимеризма было достигнуто только после проведения третьей инфузии Т-клеток.  Транзиторный донорский химеризм (более 1%) был отмечен у одного пациента на Д+14 после проведения  гаплоидентичной Т-клеточной терапии, составивший 15% в костном мозге и 12,3% в периферической крови, на Д+21 количество донорских клеток снизилось до 1% и микрохимеризм наблюдалось более 45 дней. У данного пациента отмечалось развитие распространенной сыпи иммунного генеза, потребовавшей назначение глюкокортикостероидов. Медиана времени наблюдения составила 8 месяцев (1-20 месяцев). На момент исследования 79% (n11) пациентов находятся в  ремиссии ОМЛ.  У 21% (n3) пациентов развился рецидив заболевания, который послужил причиной смерти этих больных. Общая выживаемость пациентов в течение года составили 72% (n11).

Исходя из полученных результатов можно заключить:     

1. Инфузия гаплоидентичных Т-клеток не увеличивает токсичность проводимой терапии. Самым частым специфическим осложнением являлась иммунная лихорадка, носящая транзиторный характер (от 1 до 5 дней). Побочные реакции не были связаны с летальными случаями. Длительность периода агранулоцитоза составила 9,6 дней (7-17 дней), тромбоцитопении 8 дней (6-20 дней). При данном виде лечения отсутствует выраженная иммуносупрессия, реже отмечаются вторичные инфекции, и нет необходимости в проведении интенсивных режимов кондиционирования, как при «классической» аллогенной трансплантации.

2. Персистенция транзиторного донорского микрохимеризма связана с выраженным антилейкемическим эффектом и развитием сильного иммунного ответа донорских Т-клеток в случаях частичной несовместимости реципиента и донора по HLA-антигенам. 

3. Кроме того, у большинства пациентов есть в наличии HLA-гаплоидентичные доноры, которыми являются дети пожилых больных. Применение данного метода позволяет значительно улучшить результаты химиотерапии у пожилых пациентов.

Используемые источники
• M.Guo, K-X.Hu, Ch-L.Yu et al. Infusion of HLA-mismatched peripheral blood stem cells improves the outcome of chemotherapy for acute myeloid leukemia in elderly patients. Blood. 2011;117(3):936-941 (Impact factor: 10.452).
• M.Guo, K-X.Hu, G-XLiu et al. HLA-Mismatched Stem-Cell Microtransplantation As Postremission Therapy for Acute Myeloid Leukemia: Long-Term Follow-Up. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30:4084-4090. (Impact factor: 17.960).
• R.Forés, N.Dorado, C.Vilches et al. HLA-partially matched cellular therapy (stem-cell microtransplantation) for acute myeloid leukaemia: description of four cases.Br J Haematol. 2014 May;165(4):580-1. (Impact factor: 4.96).
Information about the project
Surname Name
Smykova Olesya
Project title
Haploidentical T-cells therapy in olderly patients with acute myeloid leukemia.
Summary of the project
The incidence of acute myeloid leukemia (AML) increases with age. The outcome of AML in elderly patients is still unsatisfactory. Long-term results in therapy this group of patients haven’t changed much over the past three decades and five-year overall survival did not exceed 7-10%. Haploidentical T-cells therapy based on transitory donor micrichimerism may improve the prognosis of elderly patients with AML.
Keywords
acute myeloid leukemia, haploidentical T-cells therapy, transitory donor micrichimerism