Регистрация / Вход
Прислать материал

Новые гетероциклические системы на основе производных амидинотиомочевины

Сведения об участнике
ФИО
Кружилин Алексей Александрович
Вуз
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Воронежский государственный университет»
Тезисы (информация о проекте)
Область наук
Химия и химические технологии
Раздел области наук
Органическая и элементоорганическая химия. Аналитическая химия органических соединений
Тема
Новые гетероциклические системы на основе производных амидинотиомочевины
Резюме
Исследованы реакции амидинотиомочевины с различными дикарбонильными, галогенкарбонильными, метиленактивными соединениями, изучены реакции гетероциклизации некоторых гетарил тиомочевин. Предложен способ получения замещенных амидинотиомочевин на основе хиназолиновых гуанидинов и арилизотиоцианатов. Исследована реакционная способность замещенных амидинотиомочевин. Структуры полученных соединений подтверждены с применением современных спектральных методов анализа. Описаны вероятные маршруты протекания изученных реакций.
Ключевые слова
Амидинотиомочевина. Гетероциклизация. Тиазолы. Пиримидины.
Цели и задачи
Цель работы состояла в исследовании методов синтеза различных гетероциклических структур на основе амидинотиомочевины а также ее замещенных производных. Установлена структура полученных соединений, выявлены наиболее вероятные маршруты реакций.
Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:
- Разработка методов синтеза замещенных производных амидинотиомочевины;
- Изучение взаимодействия амидинотиомочевины с β-дикетонами, β-кетоэфирами и этоксиметиленпроизводными малоновой кислоты и ацетоуксусного эфира
- Исследование реакций циклизации пиримидин-2-илтиомочевин с галогенкарбонильными соединениями
- Изучение взаимодействия замещенных амидинотиомочевин с галогенкарбонильными соединениями
- Исследование реакций гетероциклизации замещенной амидинотиомочевины с диэлектрофильными реагентами.
- Установление структуры полученных соединений современными спектральными методами анализа.
Введение

Химия гетероциклических соединений в настоящее время является одной из наиболее интенсивно развивающихся областей органической химии в связи с тем, что многие из гетероциклов являются фрагментами природных соединений, а также физиологически активными веществами с широким спектром действия. При этом одной из ключевых проблем конструирования новых и труднодоступных гетероциклических систем является выбор доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями. К таким субстратам относится амидинотиомочевина, так как она является полинуклеофильным соединением и содержит в своей структуре несколько реакционных центров, что позволяет синтезировать на ее основе широкий спектр гетероциклических систем.

Методы и материалы

Контроль за индивидуальностью реагентов и полученных веществ, а также за ходом протекания реакций осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254. В качестве элюента использовали хлороформ и метанол; проявление хроматограмм осуществлялось в УФ-свете и парах йода. ЯМР 1Н-спектры были сняты на приборе Bruker DRX-500 (500 МГц); внутренний стандарт – тетраметилсилан, растворители – дейтерохлороформ дейтеродиметилсульфоксид. Элементный анализ проводился на приборе Carlo Erba NA 1500.

В качестве объектов исследования были выбраны незамещенная амидинотиомочевина, а также ряд ее замещенных производных, полученных взаимодействием хиназолиновых гуанидинов с арилизотиоцианатами. Выбор хиназолиновых гуанидинов в качестве субстрата для синтеза амидинотиомочевин продиктован высоким уровнем биологической активности веществ, содержащих хиназолиновый цикл в своей структуре.

Замещенные амидинотиомочевины получали взаимодействием хиназолиновых гуанидинов с арилизотиоцианатами. Исходные реагенты перемешивались при комнатной температуре в среде диметилацетамида в течение 6-8 часов.

Полученные структуры подтверждены методом ЯМР 1H-спектроскопии, представляют собой порошки белого или светло-желтого цвета, хорошо растворимые в хлороформе, диоксане, диметилформамиде, ограниченно растворимые в ацетоне, изопропаноле

Описание и обсуждение результатов

Доказано, что взаимодействие амидинотиомочевины с β-дикетонами, β-кетоэфирами и этоксиметиленпроизводными малоновой кислоты и ацетоуксусного эфира протекает с участием амидинового фрагмента с образованием пиримидинового цикла.

Найдено, что циклизация пиримидин-2-илтиомочевин с галогенкарбонильными соединениями протекает с участием тиамидного фрагмента. В результате образуются гетероциклические системы, содержащие линейно связанные тиазольный и пиримидиновый циклы.

Установлено, что взаимодействие амидинотиомочевины с этоксиметиленацетоуксусным эфиром протекает селективно с участием карбонильной группы с образованием замещенного 5-карбэтокси-4-метилпиримидина.

Выявлено, что реакция амидинотиомочевины с этоксиметиленцианоуксусным эфиром протекает селективно с участием сложноэфирной группы с образованием замещенного 5-циано-пиримидин-4-она.

Доказано, что введение заместителей в молекулу амидинотиомочевины влияет на реакционную способность последней. Так в реакциях с галогенкарбонильными соединения циклизация протекает с участием вторичной аминогруппы.

Установлено, что взаимодействие замещенных амидинотиомочевин с диэлектрофильными реагентами при кипячении в диоксане с небольшими количествами уксусной кислоты приводит к отщеплению молекулы арилизотиоцианата и замыканию пиримидинового цикла.

В целях поиска возможностей практического использования полученных соединений осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в ИБМХ РАМН (г. Москва, http:// http://www.pharmaexpert.ru/PASSOnline/). Компьютерное прогнозирование было осуществлено для всех полученных соединений. Виды биологической активности, предсказанные с вероятностью, превышающей 60 %, приведены в таблице.

Результаты виртуального скриннинга in silico

Соединение

Наиболее вероятная активность

Вероятность

Ia

Ингибитор глюконат 2-дегидрогеназ

0,665

Ic

Ингибитор инсулина

0,639

II

Ингибитор лакказы

0,792

IIIa

Ингибитор хлоропероксидазы

0,701

IV

Протектор слизистых мембран

0,749

Ингибитор STAT-белков

0,705

Va

Протектор слизистых мембран

0,704

Противоязвенные

0,685

VIa

Ингибитор проницаемости мембран

0,704

VIb

Противоопухолевый (меланома)

0,694

VIc

Ингибитор циклин-зависимых киназ

0,719

VId

Ингибитор лакказы

0,787

VIIa

Ингибитор глюконат 2-дегидрогеназ

0,651

VIIIa

Ингибитор глюконат 2-дегидрогеназ

0,640

IXa

Ингибитор глюконат 2-дегидрогеназ

0,657

Xa

Ингибитор глюконат 2-дегидрогеназ

0,617

XI

  Ингибитор микотиол-S-сопряженных амидаз

0,798

 

Таким образом, полученные гетероциклические соединения могут выступать в качестве перспективных лекарственных препаратов, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, в том числе социально-значимых.

Используемые источники
1. Schnur R.C. [et al.] // J. Med. Chem. – 1991. – Vol. 34. – P. 914–918.
2. Katsura Y., [et al.] // J. Med. Chem. – 1994. – Vol. 37, № 1. – P. 57–62.
3. S. Johne, D. Groeger // Pharmazie. – 1970. – V. 25. – P. 22-44.
4. C. Quirosa-Guillou, D. Z. Renko, C. Thal // Tetrahedron. – 1992. – V. 48, M. 31. – P. 6385.
5. K. Takagi, A. Bajnati, M. Hubert-Habart // J. Heterocycl. Chem. – 1990. – Vol. 27, № 11. – P. 1565-1568.
6. Glotova T.E. [et al.] // Chemistry of Heterocyclic Compounds – 2004. - Vol. 40, №12. – P. 1595-1599.
7. Furukawa M., [et al.] // Chem. Farm. Bull. – 1978. – Vol. 26. – P. 316-317.
8. WO2014064094 (A1) / Newton T. W. ; заявитель и патентообладатель BASF SE – № WO2013EP72055; заявл. 22.10.2013; опубл. 01.05.2014. – 136 с.
9. Dains F. B., Irvin R., Harrel C. G. // J. Am. Chem. Soc. – 1921. – Vol. 43. – P. 613–620.
10. R. Evers, E. Fischer // Zeitschrift für Сhemie. – 1976. – Vol. 16, №. 1. – P. 15-16.
Information about the project
Surname Name
Kruzhilin Alexey
Project title
Synthesis of new heterocyclic systems based on amidinothiourea and its derivatives
Summary of the project
Reactions of amidinothiourea and various dicarbonyl, halocarbonyl, methylene active compounds were studied. The heterocyclization reactions of some hetarylthioureas were investigated. A method for preparing of substituted amidinothioureas based on quinazoline guanidines and aryl isothiocyanates was proposed. The reactivity of substituted amidinothioureas was studied. Structures of obtained compounds are confirmed by modern spectral analysis methods. A presumptive pathways of the studied reactions were explained.
Keywords
Amidinothiourea. Heterocyclization. Thiazoles. Pyrimidines.