Лактат: есть ли тупик метаболизма?

Авторы исследовали биологическую активность малой молекулы лактата методом компьютерного моделирования с помощью компьютерной программы PASS. Было отмечено 863 биологических эффекта лактата. Установлена способность лактата влиять на процессы внутри- и межклеточного взаимоидействия, а также выступать регулятором метаболических путей.

Исследовать биологические эффекты лактата методом компьютерного моделирования.

Молекулярное моделирование является одним из аспектов понятия in silico, который представляет собой набор вычислительных методов, позволяющих на атомарном уровне изучать молекулярные системы разной сложности. 

Мы использовали метод компьютерного моделирования PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances). Данный метод представляет собой компьютерную программу, позволяющую прогнозировать большое число вероятных видов биологической активности вещества на основе его структурной формулы с использованием единого описания химической структуры и универсального математического алгоритма установления зависимостей "структура-активность". Химическая структура представлена в PASS в виде оригинальных MNA дескрипторов (Multilevel Neighbourhoods of Atoms). Такие дескрипторы имеют универсальный характер и с точностью описывают разнообразные зависимости «структура-свойство». Спектр биологической активности описывается качественным образом: оценивается вероятность наличия (Pa) и вероятность отсутствия (Pi) каждой активности, имеющие значения от 0 до 1. Оптимальным значением вероятности наличия активности мы приняли Pa  более 0,5

Анализ результатов показал, что у лактата существует вероятность наличия 318 фармакологических эффектов из 501 возможных, 2108 механизмов их реализации из 3295. Выявлено 52 из 57 возможных побочных и токсических эффектов, 177 метаболически опосредованных действий. Нами отмечены 863 биологических эффекта: 52 фармакологических, 756 молекулярных механизмов действия, 25 возможных токсических эффектов и 30 метаболически опосредованных действий.

Обращает на себя внимание наличие способности у лактата проявлять антацидное действие (Pa 0,932), влиять на процессы созревания клеток, стимулировать лейкопоэз (Pa 0,803) и эритропоэз (Pa 0,673), оказывать иммуномодулирующее (Pa 0,811), противовоспалительное (Pa 0,614), противовирусное влияние в отношении арбовирусов (Pa 0,753), риновирусов (Pa 0,623), пикорнавирусов (Pa 0,558) и папилломавирусов (Pa 0,542). Противовирусная активность лактата предположительно связана с pH-зависимыми перестройками в структуре вируса: при уменьшении pH среды вирус теряет инфекционную активность, при этом связь рибонуклеопротеина с белковым матриксом возрастает, что препятствует процессу репликации [1]. Интересными представляются данные о способности лактата оказывать защитное действие на мембраны клеток организма (Pa 0,544) и кровеносные сосуды (Pa 0,681). Вероятно, реализация данного эффекта возможна путем непосредственного влияния на нейрогенный тонус кровеносных сосудов [6]. Указывается способность лактата проявлять фибринолитическое (Pa 0,716), антитоксическое (Pa 0,559) действия. Возможность лактата оказывать такие биологические эффекты, предположительно, связана с имеющейся в составе гидроксильной группой, выполняющей роль заместителя и обуславливающей способность вступления соединения в реакции нуклеофильного замещения.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что лактату присущи различные механизмы влияния на активность факторов, регулирующих внутри- и межклеточные взаимодействия. Отмечается участие лактата в белковом, углеводном и липидном обменах. Широко известно влияние лактата на процессы углеводного обмена, в частности ингибирующее влияние на L-лактатдегидрогеназу (Pa 0,892), пируватдегидрогеназу (Pa 0,892). Однако, показано, что кроме этого, молочная кислота оказывает ингибирующее действие и на следующие ферменты: лактат-2-монооксигеназа (Pa 0,935), фосфоенолпируват фосфотрансфераза (Pa 0,922), 1,4-лактоназа (Pa 0,921), глюкозооксидаза (Pa 0,889), транскетолаза (Pa 0,798), галактозооксидаза (Pa 0,792), малатдегидрогеназа (Pa 0,78), инозитол-трифосфат-3-киназы (Pa 0,756), пируваткиназа (Pa 0,633). Интересными стали данные, что лактат является промотором синтеза инсулина (Pa 0,66), ингибирует инсулиназу (Pa 0,77), тем самым поддерживая необходимое количество этого гормона в крови.

 

 

Жирнов О.П. pH-зависимые перестройки в структуре вируса гриппа / О.П. Жирнов, А.А. Маныкин // Вопросы вирусологии. - 2014. – Т. 59., №3. – С. 41-46.
Кржечковская В.В. Мембраносвязанный цитохром b5 и метаболизм липидов (реакции не связанные с участием системы цитохрома Р-450) / В.В. Кржечковская, А.А. Кубатиев, Ю.И. Наумов // Серия. Критические технологии. Мембраны. – 2004. - №2 (22). – С. 9-21.
Пятницкий М.А. Предсказание взаимосвязанных белков методами сравнительной геномики in silico / М.А. Пятницкий, А.В. Лисица, А.И. Арчаков // Биомедицинская химия. – 2009. – Т. 55, вып. 3. - С. 230-246.
Филимонов Д.А.. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А.Филимонов, В.В. Поройков // Ж. Рос. Хим. Об-ва им. Д.И. Менделеева. – 2006. – Т. L, №2. – С. 66-75.

The authors investigated the biological activity of lactate using the method of computer modeling and computer program PASS. 863 biological effects of lactate were stated. Abilities of lactate to influence the processes of intra- and intercellular interactions and to perform control of different metabolic pathways was discovered.