Регистрация / Вход
Прислать материал

Идентификация перспективных мишеней действия новых лекарственных препаратов на основе реконструкции генных сетей.

Стадии проекта
Предложение принято
Конкурс завершен
Выполнение этапа проекта
Проект
02.434.11.3004
Организация
ИЦиГ СО РАН
Продолжительность работ
2005 - 2006, 18 мес.
Бюджетные средства
6 млн
Внебюджетные средства
0 млн

Разработка технологий конструирования новых противовирусных лекарств на основе теоретического анализа и компьютерного моделирования процессов взаимодействия вируса и клетки-хозяина на различных уровнях структурно-функциональной организации, включая генные сети, сети белок-белковых и белок-мембранных взаимодействий, активные сайты белков.

Соисполнители

Этапы проекта

1
01.04.2005 - 31.08.2005
Реконструкция генной сети жизненного цикла вируса гепатита С, генной сети интерферон-регулируемых генов и генной сети ФНО-индуцируемого апоптоза при гепатите С.Разработка программ: (а) идентификации белок белковых и белок-РНК/ДНК взаимодействий на основе анализа пространственных структур и поиска по базам данных; (б) распознавания в пространственных структурах белков сайтов посттрансляционной модификации, активных центров и сайтов связывания ионов металлов и органических лигандов; (в) быстрого докинга белков с лигандами.Компиляция первичных и пространственных структур белков ВГС: (a) компиляция последовательностей РНК ВГС различных генотипов; (б) поиск белковых последовательностей ВГС и их гомологов; (в) компиляция пространственных структур белков ВГС.Аннотирование последовательностей и структур: (а) разметка первичной структуры белков и аннотация функциональных сайтов по базе PROSITE, разметка по доменам; (б) разметка пространственных структур белков, определение элементов вторичной структуры, активных сайтов, сайтов белок-белковых взаимодействий.Разработка методов поиска мишеней для интерферирующих РНК. Поиск отдаленных гомологий в банках данных KEGG для каждого из генов вируса гепатита С при помощи модифицированного профильного анализа. Определение возможной биологической функции для неаннотированных генов вируса гепатита С.Создание динамических компонент элементарных реакций, моделирующих различные способы взаимодействия генов в генетической сети. Сборка пептидных и мембранных структур. Уточнение силовых полей и протоколов МД. Релаксация пептидных и мембранных структур. Сбор информации о взаимодействии белков ВГС с клеточными структурами и представление ее в виде базы данных в XML формате.Анализ известных функциональных участков белков ВГС с учетом их вариабельности/консервативности с целью выявления перспективных мишеней.
Развернуть
2
01.09.2005 - 09.12.2005
I. Проведена реконструкция генных сетей взаимодействия ВГС с клеткой хозяина и их интеграция в генную сеть жизненного цикла ВГС.
II. Построены базовые варианты математических моделей, описывающих динамическое поведение генных сетей взаимодействия ВГС с клеткой (организмом) хозяина.
III. Разработаны информационно-программные ресурсы для компьютерного анализа пространственных структур и последовательностей белков. Проведена структурно-функциональная аннотация белков ВГС и сбор данных о их взаимодействии с клеточными структурами.
IV. Разработаны методы поиска мишеней для интерферирующих РНК (сиРНК) в геноме ВГС. Разработанный подход включает методы контекстного анализа последовательностей и моделирование молекулярной динамики белок-РНК взаимодействий.
V. Реализованы основные этапы для осуществления теоретического анализа пространственной структуры, динамики и механизмов функционирования белков и пептидов в биологических мембранах и на границе раздела липидный бислой-вода. Проведено исследование двух сигнальных последовательностей белка NS2 ВГС методом молекулярной динамики. Оценивалась конформационная динамика пептидов и проведено изучение стабильности их вторичной структуры.
Развернуть
3
01.01.2006 - 30.06.2006
Целью проекта является разработка технологий конструирования новых противовирусных лекарств на основе теоретического анализа и компьютерного моделирования процессов взаимодействия вируса и клетки-хозяина на различных уровнях структурно-функциональной организации, включая генные сети, сети белок-белковых и белок-мембранных взаимодействий, активные сайты белков.
При выполнении проекта были получены следующие основные результаты: 1) Разработаны автоматизированные средства реконструкции генных сетей, с помощью которых проведено пополнение генных сетей жизненного цикла ВГС, интерферон-регулируемых генов и ФНО-индуцируемого апоптоза при гепатите С. Реконструировано ядро генной сети взаимодействия ВГС с клеткой-хозяином, а также построена генная сеть воспроизводства репликона ВГС. 2) Проведена функционально-структурная аннотация пространственных структур белков ВГС и белков человека, участвующих в сети жизненного цикла ВГС. Выявлены функциональные сайты, а также определены сайты-мишени, связывающие лиганды-прототипы лекарств. 3) Для поиска мишеней на уровне генома разработан комплекс программ для распознавания сайтов связывания сиРНК в протяженных геномных последовательностях и дизайна сиРНК для ингибирования трансляции вируса гепатита С. С помощью комплекса программ найдена мишень для сиРНК в 3’ области генома вируса. 4) Разработаны подходы анализа режимов работы генной сети ВГС-гепатоцит при воздействии потенциальных лекарственных препаратов и мутаций с применением химико-кинетического подхода и сетей Петри для моделирования динамики. Проведено моделирование генной сети воспроизводства репликона в присутствии ингибитора NS3 ВГС. Разработан банк данных по подобиям районов генома вируса гепатита C последовательностям GenBank. 5) Проведена сборка белковых структур ВГС для моделирования процесса проникновения через мембрану.
Таким образом, все задачи третьего этапа проекта выполнены в полном объеме в соответствии с техническим заданием.
Развернуть
4
01.07.2006 - 31.10.2006
Разработан компьютерный подход к поиску перспективных мишеней действия лекарств против ВГС на основе анализа структуры и функции нуклеиновых кислот, белков и моделирования генной сети ВГС.
Изучены состояния и устойчивость сети во времени. Проведен поиск критических точек для воздействия на сеть с помощью лекарственных препаратов.
Осуществлено моделирование вирусного ответа на лекарственное воздействие и динамическое моделирование белок-белковых и белок-лигандных взаимодействий белков вируса гепатита С.
Произведен выбор перспективных мишеней для разработки лекарственных средств.
Развернуть

Программа

Программа "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники" на 2002-2006 годы

Программное мероприятие

1.2 Проблемно-ориентированные поисковые исследования фундаментального характера
Продолжительность работ
2011 - 2012, 21 мес.
Бюджетные средства
5 млн
Организация
ООО "Виталанг"
профинансировано
Тема
Идентификация перспективных мишеней действия новых лекарственных препаратов на основе реконструкции генных сетей
Продолжительность работ
2005 - 2006, 23 мес.
Бюджетные средства
6 млн
Количество заявок
5
Тема
Доклинические исследования лекарственного средства, действующего на рецептор гормона роста hGH-R (интегральный белок плазматической мембраны клеток-мишеней), для лечения гипофизарного нанизма
Продолжительность работ
2017 - 2019, 22 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
0
Тема
Доклинические исследования лекарственного средства, действующего на рецептор гормона роста hGH-R (интегральный белок плазматической мембраны клеток-мишеней), для лечения гипофизарного нанизма
Продолжительность работ
2017 - 2019, 22 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
3
Тема
Разработка технологий синтеза химических веществ, компьютерного моделирования их воздействия на биохимические процессы внутри организма и создание библиотек натуральных и синтетических биоактивных соединений, используемых при создании лекарственных средств, в том числе противовирусных препаратов.
Продолжительность работ
2005 - 2006, 23 мес.
Бюджетные средства
18,6 млн
Количество заявок
0
Тема
Доклинические исследования лекарственного средства на основе высокоспецифичного ингибитора белок-белковых взаимодействий для терапии нейродегенеративных деменций.
Продолжительность работ
2017 - 2019, 28 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
2