Регистрация / Вход
Прислать материал

Создание новых ингибиторов протеинкиназы С для преодоления лекарственной устойчивости инфекций и злокачественных опухолей.

Стадии проекта
Предложение принято
Конкурс завершен
Выполнение этапа проекта
Проект
02.435.11.3002
Продолжительность работ
2005 - 2006, 19 мес.
Бюджетные средства
10 млн
Внебюджетные средства
0 млн

Разработка оригинальной тест-системы для удешевления и ускорения создания новых ингибиторов протеинкиназы С и их использования для преодоления лекарственной устойчивости бактерий и опухолевых клеток

Этапы проекта

1
29.03.2005 - 30.06.2005
1.1.Обнаружение и характеристика Ca2+-зависимых Сер-Тре-ПК, модифицирующих aphVIII в штаммах Streptomyces

1.2.Клонирование и экспрессия aphVIII в
S. lividans и E. сoli. Анализ ингибиторов Сер-Тре-ПК в тест-системе aphVIII - ПК в сконструированных трансформантах Streptomyces

1.3. Компьютерный анализ взаимодействия потенциальных ингибиторов ПКС с сайтом связывания АТФ соответствующих ферментов
Развернуть
2
01.07.2005 - 09.12.2005
Разработана концепция химического синтеза и скрининга ингибиторов протеинкиназы С. Проведен анализ взаимодействия ингибиторов протеинкиназ с сайтом связывания АТФ фермента. Предложена оригинальная схема синтеза и осуществлен синтез нескольких серий новых потенциальных ингибиторов протеинкиназ. Проведен анализ соотношений структура-активность среди полученных соединений. На основании анализа отобраны соединения наиболее перспективные для дальнейшего изучения. В качестве соединения-лидера был отобран 3-{1-[3-диметиламинопропил]-индол-3-ил}-4-(индол-1-ил)-пиррол-2,5-дион (ЛХТА 1126), аналог известного ингибитора протеинкиназы С БИС-1 нового типа.
Развернуть
3
01.01.2006 - 30.06.2006
1) оригинальная тест-система, ключевым элементом которой является APHVIII энзим, обусловливающий устойчивость стрептомицетов к аминогликозидным антибиотикам; 2) продолжение скрининга ингибиторов ПК в тест-системе, основным элементом которой является APHVIII энзим, обусловливающий устойчивость стрептомицетов к аминогликозидным антибиотикам;3)испытание большой серии новых производных бис-индолилмалеимидов как возможных ингибиторов ПКС-зависимой активации МЛУ.
Изучено влияние различных бисиндолилмалеимидов и их производных на активность классической ПКС человека в фракционированной бесклеточной системе, оптимизированной для анализа ПКС-протеинкиназ с гистоном Н1 в качестве субстрата. Проведено сравнение эффективности ряда ингибиторов ПКС в обеих системах и определены значения IC50 для них.
Развернуть
4
01.07.2006 - 31.10.2006
Результатом настоящей разработки стало создание уникальной тест-системы, ключевым элементом которой является APHVIII энзим, обусловливающий устойчивость стрептомицетов к аминогликозидным антибиотикам. В клетках S. coelicolor А3(2) обнаружена как минимум одна Ca2+-зависимая Сер-Тре-ПК, модифицирующая APHVIII. Анализ in situ в субстрат-содержащих гелях позволил предварительно идентифицировать ее как Pk7 или Pk 25 S. coelicolor.
Проведено клонирование полноразмерных генов и каталитических доменов Pk7 и Pk25 в E. coli с последующим выделением и анализом активности кодируемых белков.
Результатом работы в целом явился отбор четырех лидерных веществ ЛХТА 1212, ЛХТА1276, ЛХТА 1286 и ЛХТА 1313 – селективных ингибиторов протеинкиназы С (Сα, Сβ, Сγ) и ПКС-подобных серин-треониновых протеинкиназ бактерий.
Авторским коллективом создана научно-прикладная разработка «Конструирование репортерной тест-системы в опухолевых клетках для оценки эффективности новых ингибиторов ПКС и профилактики развития множественной лекарственной устойчивости опухолей человека при химиотерапии»
Развернуть

Программа

Программа "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники" на 2002-2006 годы

Программное мероприятие

1.3 Прикладные разработки в рамках системы приоритетных направлений
Продолжительность работ
2009, 8 мес.
Бюджетные средства
3 млн
Организация
ООО "МолТех"
профинансировано
Продолжительность работ
2015 - 2017, 24 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Организация
ФГБНУ "НИИНА"
профинансировано
Тема
Создание новых ингибиторов протеинкиназы С для преодоления лекарственной устойчивости инфекций и злокачественных опухолей
Продолжительность работ
2005 - 2006, 23 мес.
Бюджетные средства
10 млн
Количество заявок
3
Тема
Разработка новых противоопухолевых препаратов на основе ингибиторов серин-треониновых протеинкиназ.
Продолжительность работ
2009, 8 мес.
Бюджетные средства
3 млн
Количество заявок
2
Тема
Доклинические исследования ингибитора транскрипции на основе производного оливомицина А для лечения злокачественных опухолей.
Продолжительность работ
2015 - 2017, 24 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
1
Тема
Доклиническая разработка нового ингибитора протеинкиназы ALK на основе гетероарильных соединений для терапии немелкоклеточного рака лёгкого
Продолжительность работ
2015 - 2017, 26 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
0
Тема
Доклиническая разработка нового ингибитора протеинкиназы ALK на основе гетероарильных соединений для терапии немелкоклеточного рака лёгкого.
Продолжительность работ
2015 - 2017, 25 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
2