Разработка опытно-промышленных технологий получения нового поколения медицинских имплантатов на основе титановых сплавов
Стадии проекта
Предложение принято
Конкурс завершен
Проект закончен
Проект
02.523.11.3007
Руководитель работ
Колобов Юрий Романович
Продолжительность работ
2007 - 2009, 26 мес.
Бюджетные средства
225 млн
Внебюджетные средства
98,95 млн
Разработка прогрессивных технологий производства новых титановых имплантатов, в том числе ультрамелкозернистых, с многофункциональными биоактивными наноструктурированными покрытиями для восстановительной, костнопластической хирургии и стоматологии.
Соисполнители
Организация
ГУП РТ "ВНИИПИМИ"
Организация
ЗАО "НПО"МЕТАЛЛ"
Организация
ООО «Конмет»
Организация
ООО КНПО "Биотехника"
Организация
МФТИ
Организация
НИТУ "МИСиС", МИСиС
Организация
ИМЕТ РАН
Организация
ИФПМ СО РАН
Организация
ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России
Организация
ФГБУ "ЦНИИСИЧЛХ" МИНЗДРАВА РОССИИ
Организация
НИЦ "Курчатовский институт"- ЦНИИ КМ "Прометей"
Этапы проекта
1
15.08.2007 - 30.09.2007
1. Предложено несколько вариантов внедрения новых технологий, которое будет осуществляться как на основе существующей конструкторско-технологической документации, так и на основе новых конструктивных решений изделий, учитывающих положительные преимущества наноструктурированного материала (титановых сплавов) и биопокрытий.
2. На основе количественной оценки технологичности имплантатов показано преимущество изделий из наноструктурированного материала (титана и его сплавов). Проведенное маркетинговое исследование показало востребованность имплантатов из наноструктурированного титана и его сплавов.
3. Определены требования к выпускаемой медицинской продукции, методы контроля изделий из наноструктурных материалов и покрытий и нормативные документы на методы контроля в соответствие с директивой Совета 93/42 ЕС от 14 июня 1993 г. «По вопросу медицинского оборудования» и Федерального закона от 27.12.2002 г. № 184-ФС «О техническом регулировании».
4. Подготовлен комплект технологической документации с литерой «Э» на технологию изготовления новых составов многофункциональных биоактивных наноструктурных покрытий (МБНП). Разработаны и синтезированы экспериментальные партии композиционных дисковых мишеней-катодов диаметром 48 и 125 мм. Оформлен комплект технологической документации с литерой «Э» на технологии изготовления новых составов композиционных дисковых мишеней-катодов для ионно-плазменного осаждения МБНП. Установлено, что обеспечение надежной фиксации тазобедренных имплантатов в кости может быть реализовано посредством формирования на поверхности имплантата композиционного покрытия с новым типом пористой структуры: трехмерного капиллярно – пористого титанового покрытия с дополнительными керамическим биоактивным наноструктурным покрытием на его свободной поверхности. Оформлен комплект технологической документации с литерой «Э» на технологию изготовления композиционных биоактивных пористых покрытий со структурой нового типа.
5. Для создания биосовместимых –сплавов титана с модулем упругости 65-70 ГПа, пределом текучести не менее 500 МПА и пластичностью при растяжении не менее 10% выбрана система легирующих элементов Nb-Mo-Zr. Определены три перспективных состава сплавов: Ti-28Nb-7Mo-7Zr, Ti-26Nb-8Mo-12Zr и Ti-26Nb-8Mo-14Zr.
6. Разработаны методы формирования ультрамелкозернистой структуры титановых сплавов ВТ1-0, ВТ6 и никелида титана. Для изготовления полуфабрикатов (прутка и полосы) из титановых сплавов с ультрамелкозернистой структурой будет использован метод всестороннего прессования при повышенных температурах с последующей механо-термической обработкой.
7. Разработана методика испытаний имплантатов в условиях воздействия силовых и динамических нагрузок.
8. Разработан оригинальный комплексный подход для оценки материалов для имплантатов по критерию оценки их биосовместимости in vitro, включающий в себя: исследование цитосовместимости (цитотоксичности), биоактивности и остеокондуктивности с многофункциональных биоактивных наноструктурированных покрытий.
9. Морфометрический анализ закономерностей взаимодействия культивируемых эпителиоцитов, фибробластов и остеобластов с различными типами покрытий показал, что эпителиоциты и остеобласты – клетки различных тканевых типов, хорошо прикрепляются и распластываются на поверхности биоактивных покрытий. Обнаружена статистически значимая разница в распластывании эпителиальных клеток в контроле и на подложках с биоактивными покрытиями, которые оказались более адгезивными для этого типа клеток.
10. На основании проведенного анализа научно-технической литературы по физическим методам анализа поверхности твердого тела и нормативно-технической документации на научно-исследовательское оборудование ведущих фирм-изготовителей можно сделать вывод о том, что использование комбинации определенных аналитических методов и соответствующего современного научно-исследовательского оборудования позволит получить достаточно полную и надежную информации о структуре и химическом составе исследуемых покрытий титановых имплантатов.
2. На основе количественной оценки технологичности имплантатов показано преимущество изделий из наноструктурированного материала (титана и его сплавов). Проведенное маркетинговое исследование показало востребованность имплантатов из наноструктурированного титана и его сплавов.
3. Определены требования к выпускаемой медицинской продукции, методы контроля изделий из наноструктурных материалов и покрытий и нормативные документы на методы контроля в соответствие с директивой Совета 93/42 ЕС от 14 июня 1993 г. «По вопросу медицинского оборудования» и Федерального закона от 27.12.2002 г. № 184-ФС «О техническом регулировании».
4. Подготовлен комплект технологической документации с литерой «Э» на технологию изготовления новых составов многофункциональных биоактивных наноструктурных покрытий (МБНП). Разработаны и синтезированы экспериментальные партии композиционных дисковых мишеней-катодов диаметром 48 и 125 мм. Оформлен комплект технологической документации с литерой «Э» на технологии изготовления новых составов композиционных дисковых мишеней-катодов для ионно-плазменного осаждения МБНП. Установлено, что обеспечение надежной фиксации тазобедренных имплантатов в кости может быть реализовано посредством формирования на поверхности имплантата композиционного покрытия с новым типом пористой структуры: трехмерного капиллярно – пористого титанового покрытия с дополнительными керамическим биоактивным наноструктурным покрытием на его свободной поверхности. Оформлен комплект технологической документации с литерой «Э» на технологию изготовления композиционных биоактивных пористых покрытий со структурой нового типа.
5. Для создания биосовместимых –сплавов титана с модулем упругости 65-70 ГПа, пределом текучести не менее 500 МПА и пластичностью при растяжении не менее 10% выбрана система легирующих элементов Nb-Mo-Zr. Определены три перспективных состава сплавов: Ti-28Nb-7Mo-7Zr, Ti-26Nb-8Mo-12Zr и Ti-26Nb-8Mo-14Zr.
6. Разработаны методы формирования ультрамелкозернистой структуры титановых сплавов ВТ1-0, ВТ6 и никелида титана. Для изготовления полуфабрикатов (прутка и полосы) из титановых сплавов с ультрамелкозернистой структурой будет использован метод всестороннего прессования при повышенных температурах с последующей механо-термической обработкой.
7. Разработана методика испытаний имплантатов в условиях воздействия силовых и динамических нагрузок.
8. Разработан оригинальный комплексный подход для оценки материалов для имплантатов по критерию оценки их биосовместимости in vitro, включающий в себя: исследование цитосовместимости (цитотоксичности), биоактивности и остеокондуктивности с многофункциональных биоактивных наноструктурированных покрытий.
9. Морфометрический анализ закономерностей взаимодействия культивируемых эпителиоцитов, фибробластов и остеобластов с различными типами покрытий показал, что эпителиоциты и остеобласты – клетки различных тканевых типов, хорошо прикрепляются и распластываются на поверхности биоактивных покрытий. Обнаружена статистически значимая разница в распластывании эпителиальных клеток в контроле и на подложках с биоактивными покрытиями, которые оказались более адгезивными для этого типа клеток.
10. На основании проведенного анализа научно-технической литературы по физическим методам анализа поверхности твердого тела и нормативно-технической документации на научно-исследовательское оборудование ведущих фирм-изготовителей можно сделать вывод о том, что использование комбинации определенных аналитических методов и соответствующего современного научно-исследовательского оборудования позволит получить достаточно полную и надежную информации о структуре и химическом составе исследуемых покрытий титановых имплантатов.
2
01.10.2007 - 31.12.2007
Разработана конструкторская и технологическая документации (литера «Т»), предназначенная для изготовления экспериментальных образцов имплантатов из биосовместимых материалов (части 2-8 ТЗ).
Разработаны проекты технических условий (части 2-8 ТЗ).
Разработаны режимы abc-прессования, нанесения наноструктурных оксидных и кальций-фосфатных покрытий на титановые сплавы, модификации поверхностного слоя никелида титана (части 1, 4 и 6 ТЗ).
Осуществлена оценка изделия из наноструктурированного титанового сплава в отношении его соответствия функциональным требованиям. Проработаны основные вопросы технологии изготовления изделий. Составлена номенклатура изделий и проведен её анализ для включения в перечень типовых представителей имплантатов (часть 4 ТЗ).
Разработана технологическая документация (литера «Т»), предназначенная для нанесения МБНП (часть 2 ТЗ).
Изготовлены экспериментальные партии дисковых мишеней-катодов (часть 3 ТЗ) и проведены лабораторные испытания экспериментальных партий дисковых мишеней-катодов (часть 3 ТЗ).
Разработан проект технических условий на изготовление автоматизированной камеры для напыления реальных тазобедренных имплантатов. Закуплены комплектующие для установки (часть 8 ТЗ).
Выбраны и обоснованы режимы ТМО слитков бета-сплавов титана (часть 7 ТЗ).
Изготовлены и проведены испытания экспериментальных образцов имплантатов в условиях воздействия силовых и динамических нагрузок (часть 2 ТЗ).
Проведен флуоресцентно-микроскопический анализ закономерностей взаимодействия культивируемых эпителиоцитов, фибробластов и остеобластов с различными типами МБНП (часть 2 ТЗ).
Осуществлена адаптация наноструктурных кальций - фосфатных покрытий для управления развитием многоклеточных систем (часть 5 ТЗ).
Осуществлен научно-обоснованный выбор методов исследования поверхности медицинских имплантатов (часть 2 ТЗ).
Проведены патентные исследования по ГОСТ 15.011-96 (части 5 и 6 ТЗ).
Разработаны проекты технических условий (части 2-8 ТЗ).
Разработаны режимы abc-прессования, нанесения наноструктурных оксидных и кальций-фосфатных покрытий на титановые сплавы, модификации поверхностного слоя никелида титана (части 1, 4 и 6 ТЗ).
Осуществлена оценка изделия из наноструктурированного титанового сплава в отношении его соответствия функциональным требованиям. Проработаны основные вопросы технологии изготовления изделий. Составлена номенклатура изделий и проведен её анализ для включения в перечень типовых представителей имплантатов (часть 4 ТЗ).
Разработана технологическая документация (литера «Т»), предназначенная для нанесения МБНП (часть 2 ТЗ).
Изготовлены экспериментальные партии дисковых мишеней-катодов (часть 3 ТЗ) и проведены лабораторные испытания экспериментальных партий дисковых мишеней-катодов (часть 3 ТЗ).
Разработан проект технических условий на изготовление автоматизированной камеры для напыления реальных тазобедренных имплантатов. Закуплены комплектующие для установки (часть 8 ТЗ).
Выбраны и обоснованы режимы ТМО слитков бета-сплавов титана (часть 7 ТЗ).
Изготовлены и проведены испытания экспериментальных образцов имплантатов в условиях воздействия силовых и динамических нагрузок (часть 2 ТЗ).
Проведен флуоресцентно-микроскопический анализ закономерностей взаимодействия культивируемых эпителиоцитов, фибробластов и остеобластов с различными типами МБНП (часть 2 ТЗ).
Осуществлена адаптация наноструктурных кальций - фосфатных покрытий для управления развитием многоклеточных систем (часть 5 ТЗ).
Осуществлен научно-обоснованный выбор методов исследования поверхности медицинских имплантатов (часть 2 ТЗ).
Проведены патентные исследования по ГОСТ 15.011-96 (части 5 и 6 ТЗ).
3
01.01.2008 - 30.06.2008
1. На отчетном этапе разработана конструкторская и технологическая документация, предназначенная для изготовления экспериментальных образцов полуфабрикатов и имплантатов из биосовместимых материалов.
2. Подготовлены проекты технических условий.
3. Изготовлены опытные образцы полуфабрикатов титановых сплавов, проведена аттестация их структуры, физико-механических свойств и коррозионной стойкости.
4. Изготовлены модельные образцы имплантатов и проведена аттестация их структуры механических и функциональных свойств .
5. Проведены структурные исследования, определены химические, механические и трибологические свойств имплантатов с МБНП .
6. Разработаны программы и методики предварительных испытаний опытной партии имплантатов.
7. Проведены маркетинговые исследования рынка титановых имплантатов.
8. Изготовлена опытная партия имплантатов.
9. Проведены предварительные испытания опытной партии имплантатов.
10. Разработана СВС – технология производства дисковых композиционных мишеней-катодов для ионно-плазменного осаждения МБНП.
11. Проведены токсикологические исследования имплантатов. Бактериологические испытания процедур стерилизации имплантатов и структурный анализ результатов воздействия стерилизации на поверхности имплантатов.
12. Выполнены технико-экономические расчеты, установленные техническим заданием.
13. Осуществлен анализ конструкции имплантатов на технологичность.
14. Проведен анализ возможности применения новых технологических процессов изготовления медицинских имплантатов.
15. Исследован процесс формирования трехмерных капиллярно-пористых покрытий при плазменном напылении. Изготовлены и механически испытаны на сдвиг имплантаты, извлеченные из организма животных.
16. Проведены предклинические испытания имплантатов c МБНП.
17. Изготовлены и испытаны слитки и деформированные полуфабрикаты из бета-сплавов титана модельных составов.
18. Изготовлены и испытаны экспериментальные партии ортопедических имплантатов для управления развитием многоклеточных систем.
19. Разработана методика оценки биосовместимости МБНП in vivo при подкожной имплантации пластинок с покрытиями экспериментальным животным.
20. Проведен анализ и выбор методов исследования поверхности медицинских имплантатов.
21. Закуплено оборудование для оснащения технологических участков.
22. Разработаны бизнес-планы производства имплантатов
2. Подготовлены проекты технических условий.
3. Изготовлены опытные образцы полуфабрикатов титановых сплавов, проведена аттестация их структуры, физико-механических свойств и коррозионной стойкости.
4. Изготовлены модельные образцы имплантатов и проведена аттестация их структуры механических и функциональных свойств .
5. Проведены структурные исследования, определены химические, механические и трибологические свойств имплантатов с МБНП .
6. Разработаны программы и методики предварительных испытаний опытной партии имплантатов.
7. Проведены маркетинговые исследования рынка титановых имплантатов.
8. Изготовлена опытная партия имплантатов.
9. Проведены предварительные испытания опытной партии имплантатов.
10. Разработана СВС – технология производства дисковых композиционных мишеней-катодов для ионно-плазменного осаждения МБНП.
11. Проведены токсикологические исследования имплантатов. Бактериологические испытания процедур стерилизации имплантатов и структурный анализ результатов воздействия стерилизации на поверхности имплантатов.
12. Выполнены технико-экономические расчеты, установленные техническим заданием.
13. Осуществлен анализ конструкции имплантатов на технологичность.
14. Проведен анализ возможности применения новых технологических процессов изготовления медицинских имплантатов.
15. Исследован процесс формирования трехмерных капиллярно-пористых покрытий при плазменном напылении. Изготовлены и механически испытаны на сдвиг имплантаты, извлеченные из организма животных.
16. Проведены предклинические испытания имплантатов c МБНП.
17. Изготовлены и испытаны слитки и деформированные полуфабрикаты из бета-сплавов титана модельных составов.
18. Изготовлены и испытаны экспериментальные партии ортопедических имплантатов для управления развитием многоклеточных систем.
19. Разработана методика оценки биосовместимости МБНП in vivo при подкожной имплантации пластинок с покрытиями экспериментальным животным.
20. Проведен анализ и выбор методов исследования поверхности медицинских имплантатов.
21. Закуплено оборудование для оснащения технологических участков.
22. Разработаны бизнес-планы производства имплантатов
4
01.07.2008 - 31.12.2008
Разработаны программы и методики предварительных испытаний.
Изготовлены опытные партии образцов.
Проведены предварительные испытания.
Произведена корректировка технологической и конструкторской документации по результатам предварительных испытаний опытных партий продукции медицинского назначения с присвоением литеры «О».
Разработана рабочая конструкторская, технологическая и эксплуатационная документация.
Разработана СВС – технология производства планарных композиционных мишеней-катодов для ионно-плазменного осаждения МБНП.
Проведены СМР по реконструкции опытного производства медицинских имплантатов.
Разработана технология и технологическая документация на микродуговое нанесение оксидных и кальций-фосфатных покрытий на титановые сплавы и определены химические, механические и трибологические свойства покрытий.
Выпущена опытная партия ортопедических имплантатов и проведены клинические испытания ортопедических имплантатов. Проведена их регистрация в Минздраве и сертификация в системе ГОСТ Р.
Разработаны и сертифицированы взаимодополняющие прецизионные методы диагностики, аттестации и контроля качества новых материалов и изделий.
Исследована структура пористости трехмерных капиллярно– пористых покрытий. Произведен анализ имплантатов, извлеченных из организма животных: врастание костной ткани в пористое пространство в зависимости от вида биоактивного покрытия. Изготовлены основные части автоматизированной камеры для нанесения покрытий нового типа на реальные тазобедренные имплантаты.
Проведены предклинические испытания имплантатов с МБНП. Осуществлена экспериментальная оценка в опытах на лабораторных животных эффективности дентальных имплантатов c МБНП.
Осуществлен количественный колориметрический анализ и ELISA сэндвич исследование ранних и поздних маркеров остеогенной дифференцировки.
Разработаны методики диагностики структуры и состава приповерхностных слоев и покрытий тестовых имплантатов.
Разработаны программы-методики приемочных испытаний.
Изготовлены опытные слитки и деформированные полуфабрикаты из титановых сплавов модельных соста¬вов и осуществлена аттестация их био-механических свойств и выбор оптимальных составов.
Закуплено необходимое оборудование для оснащения технологических участков.
Изготовлены опытные партии образцов.
Проведены предварительные испытания.
Произведена корректировка технологической и конструкторской документации по результатам предварительных испытаний опытных партий продукции медицинского назначения с присвоением литеры «О».
Разработана рабочая конструкторская, технологическая и эксплуатационная документация.
Разработана СВС – технология производства планарных композиционных мишеней-катодов для ионно-плазменного осаждения МБНП.
Проведены СМР по реконструкции опытного производства медицинских имплантатов.
Разработана технология и технологическая документация на микродуговое нанесение оксидных и кальций-фосфатных покрытий на титановые сплавы и определены химические, механические и трибологические свойства покрытий.
Выпущена опытная партия ортопедических имплантатов и проведены клинические испытания ортопедических имплантатов. Проведена их регистрация в Минздраве и сертификация в системе ГОСТ Р.
Разработаны и сертифицированы взаимодополняющие прецизионные методы диагностики, аттестации и контроля качества новых материалов и изделий.
Исследована структура пористости трехмерных капиллярно– пористых покрытий. Произведен анализ имплантатов, извлеченных из организма животных: врастание костной ткани в пористое пространство в зависимости от вида биоактивного покрытия. Изготовлены основные части автоматизированной камеры для нанесения покрытий нового типа на реальные тазобедренные имплантаты.
Проведены предклинические испытания имплантатов с МБНП. Осуществлена экспериментальная оценка в опытах на лабораторных животных эффективности дентальных имплантатов c МБНП.
Осуществлен количественный колориметрический анализ и ELISA сэндвич исследование ранних и поздних маркеров остеогенной дифференцировки.
Разработаны методики диагностики структуры и состава приповерхностных слоев и покрытий тестовых имплантатов.
Разработаны программы-методики приемочных испытаний.
Изготовлены опытные слитки и деформированные полуфабрикаты из титановых сплавов модельных соста¬вов и осуществлена аттестация их био-механических свойств и выбор оптимальных составов.
Закуплено необходимое оборудование для оснащения технологических участков.
5
01.01.2009 - 31.05.2009
Изготовлены опытные партии образцов; проведены приемочные испытания; произведена корректировка КД и ТД; проведена регистрация медицинских имплантатов. Приобретено технологическое и контрольно-измерительное оборудование для оснащения технологических участков. Разработаны технические условия на полуфабрикаты из титана ВТ1-0 и сплава ВТ6 с ультрамелкозернистой структурой и медицинские имплантаты с кальций-фосфатными покрытиями, а также на имплантаты из никелида титана с модифицированной поверхностью. Организован производственный участок по выпуску полуфабрикатов ультрамелкозернистых и наноструктурных титановых сплавов и нанесению покрытий на имплантаты. Изготовлены модельные имплантаты, осуществлена поставка опытной партии для проведения биомеханических и биохимических испытаний. Освоен опытно-производственный участок по синтезу композиционных мишеней-катодов для ионно-плазменного осаждения МБНП.Произведено опытно-промышленное опробование автоматизированной камеры для напыления покрытий на реальные тазобедренные имплантаты. Проведены клинические испытания имплантатов – реконструкция челюсти; цитоморфометрическая оценка эффективности дентальных имплантатов c МБНП по данным цитологического исследования отпечатков со слизистой альвеолярного отростка.
6
01.06.2009 - 31.10.2009
Разработана технологическая документация, предназначенная для серийного производства медицинских имплантатов, с присвоением литеры “А”.Проведены квалификационные испытания. Сертифицирована серийная продукция.Актуализирован бизнес-план коммерциализации технологии получения медицинских имплантатов с оценкой срока окупаемости и экономической эффективности промышленного производства, определяемой ожидаемым уровнем рентабельности с учетом всех определяющих видов издержек, видами и степенью рисков и негативных факторов.Подготовлен проект инструкции по применению медицинского изделия. Подготовлены данные для оформления документов, представляемых в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития для регистрации изделий медицинского назначения отечественного производства. Разработана технологическая документация и организовано мелкосерийное производство полуфабрикатов титановых сплавов.Организованы опытно-производственные участки для электронно-лучевой плавки медицинских титановых сплавов и производства опытной партии полуфабрикатов из титановых сплавов, предназначенных для изготовления медицинских имплантатов.Изготовлены опытные партии полуфабрикатов для изготовления имплантатов.Проведены приёмочные испытания опытной партии полуфабрикатов.Организован опытно-производственный участок для ионно-плазменного осаждения.Изготовлены опытные партии медицинских тазобедренных имплантатов. Проведены приемочные испытания опытных партий медицинских тазобедренных имплантатов. Осуществлена корректировка КД и ТД по результатам приемочных испытаний опытных партий полуфабрикатов и медицинских имплантатов.Проведено сравнительное исследование биоактивности и остеокондуктивности имплантатов с покрытиями, имеющих трехмерную структуру.Завершены клинические испытания дентальных имплантатов c МБНП.Осуществлен выпуск и коммерциализация серийной продукции для клинического применения.Проведены патентные исследования по ГОСТ 15.011-96.
Программа
Программа "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы"
Программное мероприятие
2.3 Осуществление комплексных проектов, в том числе разработка конкурентоспособных технологий, предназначенных для последующей коммерциализации в области индустрии наносистем
профинансировано
профинансировано
Продолжительность работ
2017 - 2020, 33 мес.
Бюджетные средства
60 млн
Организация
НИТУ "МИСиС", МИСиС
профинансировано
Продолжительность работ
2007 - 2008, 18 мес.
Бюджетные средства
8 млн
Организация
НИТУ "МИСиС", МИСиС
профинансировано
Продолжительность работ
2014 - 2016, 25 мес.
Бюджетные средства
14,5 млн
Организация
НИТУ "МИСиС", МИСиС
профинансировано