Разработка опытно-промышленных технологий получения нового поколения медицинских имплантатов на основе титановых сплавов

1. Предложено несколько вариантов внедрения новых технологий, которое будет осуществляться как на основе существующей конструкторско-технологической документации, так и на основе новых конструктивных решений изделий, учитывающих положительные преимущества наноструктурированного материала (титановых сплавов) и биопокрытий.
2. На основе количественной оценки технологичности имплантатов показано преимущество изделий из наноструктурированного материала (титана и его сплавов). Проведенное маркетинговое исследование показало востребованность имплантатов из наноструктурированного титана и его сплавов.
3. Определены требования к выпускаемой медицинской продукции, методы контроля изделий из наноструктурных материалов и покрытий и нормативные документы на методы контроля в соответствие с директивой Совета 93/42 ЕС от 14 июня 1993 г. «По вопросу медицинского оборудования» и Федерального закона от 27.12.2002 г. № 184-ФС «О техническом регулировании».
4. Подготовлен комплект технологической документации с литерой «Э» на технологию изготовления новых составов многофункциональных биоактивных наноструктурных покрытий (МБНП). Разработаны и синтезированы экспериментальные партии композиционных дисковых мишеней-катодов диаметром 48 и 125 мм. Оформлен комплект технологической документации с литерой «Э» на технологии изготовления новых составов композиционных дисковых мишеней-катодов для ионно-плазменного осаждения МБНП. Установлено, что обеспечение надежной фиксации тазобедренных имплантатов в кости может быть реализовано посредством формирования на поверхности имплантата композиционного покрытия с новым типом пористой структуры: трехмерного капиллярно – пористого титанового покрытия с дополнительными керамическим биоактивным наноструктурным покрытием на его свободной поверхности. Оформлен комплект технологической документации с литерой «Э» на технологию изготовления композиционных биоактивных пористых покрытий со структурой нового типа.
5. Для создания биосовместимых –сплавов титана с модулем упругости 65-70 ГПа, пределом текучести не менее 500 МПА и пластичностью при растяжении не менее 10% выбрана система легирующих элементов Nb-Mo-Zr. Определены три перспективных состава сплавов: Ti-28Nb-7Mo-7Zr, Ti-26Nb-8Mo-12Zr и Ti-26Nb-8Mo-14Zr.
6. Разработаны методы формирования ультрамелкозернистой структуры титановых сплавов ВТ1-0, ВТ6 и никелида титана. Для изготовления полуфабрикатов (прутка и полосы) из титановых сплавов с ультрамелкозернистой структурой будет использован метод всестороннего прессования при повышенных температурах с последующей механо-термической обработкой.
7. Разработана методика испытаний имплантатов в условиях воздействия силовых и динамических нагрузок.
8. Разработан оригинальный комплексный подход для оценки материалов для имплантатов по критерию оценки их биосовместимости in vitro, включающий в себя: исследование цитосовместимости (цитотоксичности), биоактивности и остеокондуктивности с многофункциональных биоактивных наноструктурированных покрытий.
9. Морфометрический анализ закономерностей взаимодействия культивируемых эпителиоцитов, фибробластов и остеобластов с различными типами покрытий показал, что эпителиоциты и остеобласты – клетки различных тканевых типов, хорошо прикрепляются и распластываются на поверхности биоактивных покрытий. Обнаружена статистически значимая разница в распластывании эпителиальных клеток в контроле и на подложках с биоактивными покрытиями, которые оказались более адгезивными для этого типа клеток.
10. На основании проведенного анализа научно-технической литературы по физическим методам анализа поверхности твердого тела и нормативно-технической документации на научно-исследовательское оборудование ведущих фирм-изготовителей можно сделать вывод о том, что использование комбинации определенных аналитических методов и соответствующего современного научно-исследовательского оборудования позволит получить достаточно полную и надежную информации о структуре и химическом составе исследуемых покрытий титановых имплантатов.

Разработана конструкторская и технологическая документации (литера «Т»), предназначенная для изготовления экспериментальных образцов имплантатов из биосовместимых материалов (части 2-8 ТЗ).
Разработаны проекты технических условий (части 2-8 ТЗ).
Разработаны режимы abc-прессования, нанесения наноструктурных оксидных и кальций-фосфатных покрытий на титановые сплавы, модификации поверхностного слоя никелида титана (части 1, 4 и 6 ТЗ).
Осуществлена оценка изделия из наноструктурированного титанового сплава в отношении его соответствия функциональным требованиям. Проработаны основные вопросы технологии изготовления изделий. Составлена номенклатура изделий и проведен её анализ для включения в перечень типовых представителей имплантатов (часть 4 ТЗ).
Разработана технологическая документация (литера «Т»), предназначенная для нанесения МБНП (часть 2 ТЗ).
Изготовлены экспериментальные партии дисковых мишеней-катодов (часть 3 ТЗ) и проведены лабораторные испытания экспериментальных партий дисковых мишеней-катодов (часть 3 ТЗ).
Разработан проект технических условий на изготовление автоматизированной камеры для напыления реальных тазобедренных имплантатов. Закуплены комплектующие для установки (часть 8 ТЗ).
Выбраны и обоснованы режимы ТМО слитков бета-сплавов титана (часть 7 ТЗ).
Изготовлены и проведены испытания экспериментальных образцов имплантатов в условиях воздействия силовых и динамических нагрузок (часть 2 ТЗ).
Проведен флуоресцентно-микроскопический анализ закономерностей взаимодействия культивируемых эпителиоцитов, фибробластов и остеобластов с различными типами МБНП (часть 2 ТЗ).
Осуществлена адаптация наноструктурных кальций - фосфатных покрытий для управления развитием многоклеточных систем (часть 5 ТЗ).
Осуществлен научно-обоснованный выбор методов исследования поверхности медицинских имплантатов (часть 2 ТЗ).
Проведены патентные исследования по ГОСТ 15.011-96 (части 5 и 6 ТЗ).

1. На отчетном этапе разработана конструкторская и технологическая документация, предназначенная для изготовления экспериментальных образцов полуфабрикатов и имплантатов из биосовместимых материалов.
2. Подготовлены проекты технических условий.
3. Изготовлены опытные образцы полуфабрикатов титановых сплавов, проведена аттестация их структуры, физико-механических свойств и коррозионной стойкости.
4. Изготовлены модельные образцы имплантатов и проведена аттестация их структуры механических и функциональных свойств .
5. Проведены структурные исследования, определены химические, механические и трибологические свойств имплантатов с МБНП .
6. Разработаны программы и методики предварительных испытаний опытной партии имплантатов.
7. Проведены маркетинговые исследования рынка титановых имплантатов.
8. Изготовлена опытная партия имплантатов.
9. Проведены предварительные испытания опытной партии имплантатов.
10. Разработана СВС – технология производства дисковых композиционных мишеней-катодов для ионно-плазменного осаждения МБНП.
11. Проведены токсикологические исследования имплантатов. Бактериологические испытания процедур стерилизации имплантатов и структурный анализ результатов воздействия стерилизации на поверхности имплантатов.
12. Выполнены технико-экономические расчеты, установленные техническим заданием.
13. Осуществлен анализ конструкции имплантатов на технологичность.
14. Проведен анализ возможности применения новых технологических процессов изготовления медицинских имплантатов.
15. Исследован процесс формирования трехмерных капиллярно-пористых покрытий при плазменном напылении. Изготовлены и механически испытаны на сдвиг имплантаты, извлеченные из организма животных.
16. Проведены предклинические испытания имплантатов c МБНП.
17. Изготовлены и испытаны слитки и деформированные полуфабрикаты из бета-сплавов титана модельных составов.
18. Изготовлены и испытаны экспериментальные партии ортопедических имплантатов для управления развитием многоклеточных систем.
19. Разработана методика оценки биосовместимости МБНП in vivo при подкожной имплантации пластинок с покрытиями экспериментальным животным.
20. Проведен анализ и выбор методов исследования поверхности медицинских имплантатов.
21. Закуплено оборудование для оснащения технологических участков.
22. Разработаны бизнес-планы производства имплантатов

Разработаны программы и методики предварительных испытаний.
Изготовлены опытные партии образцов.
Проведены предварительные испытания.
Произведена корректировка технологической и конструкторской документации по результатам предварительных испытаний опытных партий продукции медицинского назначения с присвоением литеры «О».
Разработана рабочая конструкторская, технологическая и эксплуатационная документация.
Разработана СВС – технология производства планарных композиционных мишеней-катодов для ионно-плазменного осаждения МБНП.
Проведены СМР по реконструкции опытного производства медицинских имплантатов.
Разработана технология и технологическая документация на микродуговое нанесение оксидных и кальций-фосфатных покрытий на титановые сплавы и определены химические, механические и трибологические свойства покрытий.
Выпущена опытная партия ортопедических имплантатов и проведены клинические испытания ортопедических имплантатов. Проведена их регистрация в Минздраве и сертификация в системе ГОСТ Р.
Разработаны и сертифицированы взаимодополняющие прецизионные методы диагностики, аттестации и контроля качества новых материалов и изделий.
Исследована структура пористости трехмерных капиллярно– пористых покрытий. Произведен анализ имплантатов, извлеченных из организма животных: врастание костной ткани в пористое пространство в зависимости от вида биоактивного покрытия. Изготовлены основные части автоматизированной камеры для нанесения покрытий нового типа на реальные тазобедренные имплантаты.
Проведены предклинические испытания имплантатов с МБНП. Осуществлена экспериментальная оценка в опытах на лабораторных животных эффективности дентальных имплантатов c МБНП.
Осуществлен количественный колориметрический анализ и ELISA сэндвич исследование ранних и поздних маркеров остеогенной дифференцировки.
Разработаны методики диагностики структуры и состава приповерхностных слоев и покрытий тестовых имплантатов.
Разработаны программы-методики приемочных испытаний.
Изготовлены опытные слитки и деформированные полуфабрикаты из титановых сплавов модельных соста¬вов и осуществлена аттестация их био-механических свойств и выбор оптимальных составов.
Закуплено необходимое оборудование для оснащения технологических участков.

Изготовлены опытные партии образцов; проведены приемочные испытания; произведена корректировка КД и ТД; проведена регистрация медицинских имплантатов. Приобретено технологическое и контрольно-измерительное оборудование для оснащения технологических участков. Разработаны технические условия на полуфабрикаты из титана ВТ1-0 и сплава ВТ6 с ультрамелкозернистой структурой и медицинские имплантаты с кальций-фосфатными покрытиями, а также на имплантаты из никелида титана с модифицированной поверхностью. Организован производственный участок по выпуску полуфабрикатов ультрамелкозернистых и наноструктурных титановых сплавов и нанесению покрытий на имплантаты. Изготовлены модельные имплантаты, осуществлена поставка опытной партии для проведения биомеханических и биохимических испытаний. Освоен опытно-производственный участок по синтезу композиционных мишеней-катодов для ионно-плазменного осаждения МБНП.Произведено опытно-промышленное опробование автоматизированной камеры для напыления покрытий на реальные тазобедренные имплантаты. Проведены клинические испытания имплантатов – реконструкция челюсти; цитоморфометрическая оценка эффективности дентальных имплантатов c МБНП по данным цитологического исследования отпечатков со слизистой альвеолярного отростка.

Разработана технологическая документация, предназначенная для серийного производства медицинских имплантатов, с присвоением литеры “А”.Проведены квалификационные испытания. Сертифицирована серийная продукция.Актуализирован бизнес-план коммерциализации технологии получения медицинских имплантатов с оценкой срока окупаемости и экономической эффективности промышленного производства, определяемой ожидаемым уровнем рентабельности с учетом всех определяющих видов издержек, видами и степенью рисков и негативных факторов.Подготовлен проект инструкции по применению медицинского изделия. Подготовлены данные для оформления документов, представляемых в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития для регистрации изделий медицинского назначения отечественного производства. Разработана технологическая документация и организовано мелкосерийное производство полуфабрикатов титановых сплавов.Организованы опытно-производственные участки для электронно-лучевой плавки медицинских титановых сплавов и производства опытной партии полуфабрикатов из титановых сплавов, предназначенных для изготовления медицинских имплантатов.Изготовлены опытные партии полуфабрикатов для изготовления имплантатов.Проведены приёмочные испытания опытной партии полуфабрикатов.Организован опытно-производственный участок для ионно-плазменного осаждения.Изготовлены опытные партии медицинских тазобедренных имплантатов. Проведены приемочные испытания опытных партий медицинских тазобедренных имплантатов. Осуществлена корректировка КД и ТД по результатам приемочных испытаний опытных партий полуфабрикатов и медицинских имплантатов.Проведено сравнительное исследование биоактивности и остеокондуктивности имплантатов с покрытиями, имеющих трехмерную структуру.Завершены клинические испытания дентальных имплантатов c МБНП.Осуществлен выпуск и коммерциализация серийной продукции для клинического применения.Проведены патентные исследования по ГОСТ 15.011-96.