Регистрация / Вход
Прислать материал

Разработка методов создания синтетических аналогов нуклеиновых кислот для конструирования лекарственных препаратов нового поколения

Стадии проекта
Предложение принято
Конкурс завершен
Проект закончен
Проект
02.740.11.0260
Организация
ИОС УрО РАН
Руководитель работ
Чарушин Валерий Николаевич

Информация отсутствует

Этапы проекта

1
07.07.2009 - 15.12.2009
Разработаны методы синтеза дигидропиримидинов, пиразинов, 1,2,4,5-тетразинов, пирролопиразинов, 1,2,4-триазоло[1,5-a]пири-мидинов, пиразоло[1,5-a]пиримидинов, 1,2,4-триазоло[5,1-c][1,2,4]триазинов, имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов, тетразоло[1,5-a]пиримидинов, тетразоло[1,5-b][1,2,4]триазинов и азоло[4,3-b]-1,2,4,5-тетразинов, являющихся структурными синтетическими аналогами нуклеиновых оснований. Присутствие в синтезированных гетероциклах различных функциональных групп открывает путь к их дальнейшей модификации.
Разработаны методы синтеза аномальных нуклеозидов на основе 6-фенил-2-R-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7-онов. Установлено, что подход с использованием натриевых солей в синтезе ациклических нуклеозидов позволяет получить исключительно продукты алкилирования по азиновому фрагменту. Применение условий реакции Ворбрюген для введения рибофуранозного фрагмента может приводить к продуктам гликозилирования, как по триазиновому, так и пиримидиновому циклам.
Предложены новые подходы к синтезу и функционализации ранее неизвестных фторсодержащих индолов. Предложены новые подходы к построению аннелированных хиназолинов, позволяющие получать ранее недоступные фторсодержащие конденсированные системы.
По результатам биологического тестирования противовирусной активности in vitro найдены: 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины и 1,2,4-триазоло[5,1-c][1,2,4]триазины, содержащие атомы фтора, нитрогруппу, ароматические и гетероциклические фрагменты, эффективные в отношении вируса гриппа А(H1N1), /Брисбен/59/07 (эффективность выше противовирусного препарата Ремантадина), возбудителя тяжелого острого респираторного синдрома (эффективность выше Триазавирина), вируса простого герпеса ВПГ-1 (эффективность выше Триазавирина); фторсодержащие 3-сульфонилиндолы и N-алкил-3-сульфонилиндолы с выраженной противовирусной активностью в отношении референс – вируса А(H3N2) А/Виктория/35/72 и вируса А (H3N2), обладающие достаточной гемаглютинирующей и инфекционной активностью.
По результатам биологического тестирования туберкулостатической активности in vitro найдены фторсодержащие 3-сульфонилиндолы и N-алкил-3-сульфонилиндолы, пиридо[1,2-a]хиназолин-6-он и пиразолохиназолинон с умеренной, а бензодиазепиноны с высокой туберкулостатической активностью в отношении Micobacterium tuberculosis H37RV.
Результаты исследований соответствуют требованиям технического задания.
Развернуть
2
01.01.2010 - 30.06.2010
В отчетный период выполнены исследования, направленные на разработку методов синтеза и способов модификации синтетических аналогов нуклеиновых оснований, имеющих избирательную активность в отношении биомишеней. Разработаны эффективные методы синтеза различных классов азолоазинов: пиразоло[1,5-a]пиримидинов, пиримидинов, тетразоло[5,1-c][1,2,4]триазинов, 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидинов, пиразолопиримидинов, 1,3,4-тиадиазоло[2,3-c][1,2,4]триазинов, бензимидазо [1,2-а]пиримидинов, хиназолинов. Синтезированы нуклеозиды на основе триазоло[5,1-c][1,2,4]триазин-7-онов и фторсодержащих бензимидазолов. Разработаны новые методы получения σН-аддуктов азолоазинов с различными функциональными и фармакоформными С- и N-нуклеофилами. Выполнено тестирование синтезированных соединений на экспериментальных тест-системах противовирусную, антибактериальную, противотуберкулезную, противоопухолевую виды активности. Выявлена высокая противовирусная активность в отношении вируса гриппа А серии триазолопиримидинов. В ряду трифторметилсодержащих пиримидинов обнаружены перспективные туберкулостатики. Разработан метод создания конъюгатов триазавирина с альфа-фетопротеином.
Развернуть
3
01.07.2010 - 15.12.2010
Разработан метод синтеза ациклических аналогов нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[5,1-c][1,2,4]триазинов путем их взаимодействия с бромпроизводными ациклических аналогов сахаров и последующего дезацилирования. Наработано 9 образцов для исследования противовирусной активности. Выявлена зависимость активности от структуры ациклического фрагмента. В результате найден новый тип ингибиторов репликации вируса простого герпеса человека, полученный на основе производных триазоло-1,2,4-триазина. Изучен возможный механизм их действия, который заключается в блокировании основного фермента репликации вируса ДНК-зависимой ДНК полимеразы.
Разработан метод синтеза аналогов ацикловира на основе 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7-онов в результате их каталитического алкилирования. Синтезированные производные триазолопиримидинов наработаны для изучения противовирусной активности.
Разработаны методы синтеза 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов, модифицированных фрагментами подандов и краунофанов, [1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4,5]тетразинов, содержащих ациклический сахароподобный остаток, ди[1,2,4]триазоло[4,3-b:3,4-f][1,2,4,5]тетразинов, 1,7-дифенилимидазо[1,2-b][1’,2’,4’]-триазоло[3’,4’-f][1,2,4,5]тетразина, 6-ацетил(алкоксикарбонил)-7-метил(фенил)тетразоло-[5,1-c][1,2,4]триазинов, перспективных для биологического тестирования.
Предложен новый перспективный подход к синтезу азоло[b]пуринов на основе триазоло[1,5-a]пиримидинов в результате их взаимодействия с вторичными аминами с образованием устойчивых σН-аддуктов и последующего каталитического восстановления нитрогруппы в полученных аддуктах.
Показана принципиальная возможность региоселективного синтеза тетразоло[b]пуринов и аномальных нуклеозидов на их основе.
Разработаны экспериментальные приемы синтеза аномальных ациклических нуклеозидов на основе фторалкилсодержащих азагетероциклов ряда бензимидазола, хиноксалона, пиримидина в результате их алкилирования под действием солей щелочных металлов. Установлено, что при алкилировании фторалкилсодержащих хиноксалин-2-онов конкурентными являются два процесса: О- и N-алкилирование. Показано, что для дезацилирования фторалкилсодержащих азагетероциклов подходящими являются кислые условия.
Разработан метод получения модифицированных нуклеозидов на основе фторсодержащих бензимидазолов с применением реакции трансгликозилирования, осуществляемой ферментами нуклеозидфосфорилазами. Ферментативный синтез нуклеозидов имеет ряд преимуществ перед химическим синтезом: нет необходимости введения защитных групп в основание и углеводную часть молекулы; метод высоко стереоспецифичен – образуется только природный аномер, а не трудноразделяемая смесь из α- и β-аномеров, как это имеет место при химическом синтезе. Проведена наработка рибо- и дезоксирибопроизводных с 5,6-дифторбензимидазолом и 5-фтор-6-морфолинилбензимидазолом для изучения противовирусной активности.
Для тестирования туберкулостатической активности наработан ряд 1,2,4-триазоло[4,3-b]-s-тетразинов и имидазо[1,2-b]-1,2,4,5-тетразинов, в ряду которых выявлены вещества, обладающие активностью на уровне изониазида и представляющие интерес для более глубокого изучения их действия.
За отчетный период наработано и передано на испытание противовирусной активности 22 образца и на испытание туберкулостатической активности 38 образцов, наиболее активные соединения наработаны для расширенных испытаний.
Развернуть
4
01.01.2011 - 30.06.2011
4.1. Создание новых методов синтеза 1,2,4-
триазоло[5,1-Ь]пуринов в качестве
структурных аналогов известных
противовирусных препаратов;
4.2. Разработка методов деструкции
тетразолоазинов, в том числе
тетразолопуринов с целью создания нового
способа синтеза ациклонуклеозидов
пуринового ряда;
4.3. Разработка методов деструкции 1,2,4-
триазолопуринов с целью создания новых
ациклонуклеозидов пуринового ряда;
4.4. Целенаправленное получение полиазотсодержащих гетероциклов на
основе тетразолов, триазинов и тетразинов,
ингибирующих ферменты опухолевых
клеток, DНFR, блокирующих развитие
вирусов опасных инфекций;
4.5. Изучение механизма биологического
действия синтезированных соединений;
4.6. Проведение патентных исследований.
4.7. Разработка принципов и методов
химических трансформаций функционализированных азолов и азинов с
целью получения новых эффективных
туберкулостатиков
4.8. Разработка методов создания аналогов
препарата триазавирин
Развернуть
5
01.07.2011 - 15.11.2011
Оптимизированы структуры и отобраны перспективные соединения для доклинического изучения.
Усовершенствованы методы синтеза перспективных соединений.
Наработаны биологически активные производные гетероциклов для испытаний.
Выявлены механизмы взаимодействия активных субстратов с биологическими мишенями.
Разработана программа внедрения результатов НИР в образовательный процесс.
Развернуть

Программа

Программа "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 - 2013 годы

Программное мероприятие

1.1 Проведение научных исследований коллективами научно-образовательных центров
Тема
Создание синтетических регуляторов активности клеточных белков на основе синтетических аналогов нуклеиновых кислот для конструирования биомедицинских препаратов и диагностикумов нового поколения.
Продолжительность работ
2008, 3 мес.
Бюджетные средства
1,2 млн
Количество заявок
2
Тема
Доклинические исследования противотуберкулезного лекарственного средства на основе синтетического производного глутаминовой кислоты.
Продолжительность работ
2017 - 2019, 28 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
2
Тема
Разработка технологии получения синтетического рассасывающегося биологически инертного хирургического монофиламентного шовного материала из полимеров гликолевой и молочной кислот.
Продолжительность работ
2012 - 2013, 19 мес.
Бюджетные средства
180 млн
Количество заявок
2
Тема
Конструирование лекарственных средств нового поколения на основе пептидных антибиотиков животного происхождения.
Продолжительность работ
2008 - 2009, 17 мес.
Бюджетные средства
7,8 млн
Количество заявок
3
Тема
Создание универсальной постгеномной технологии для разработки нового поколения лекарственных препаратов.
Продолжительность работ
2005 - 2006, 23 мес.
Бюджетные средства
120 млн
Количество заявок
11