Потенциальное участие конечных продуктов гликирования в патогенезе раковых заболеваний: новые мультифункциональные наноконструкции N-гликозилированной и N-гомоцистеинилированной форм альбумина для детекции и лечения рака

Осуществлены выбор и обоснование направления исследований для решения проблемы получения на основе альбумина лиганд-ориентированных мультифункциональных наноконструкций для тераностики злокачественных опухолей. Оптимальным является подход, основанный на объединении в пределах одной молекулы двух мультифункциональных наноконструкций, одна из которых является детектируемым с помощью 19F ЯМР молекулярным зондом, а вторая – отвечает за терапевтический эффект.

Развитие новой платформы для дизайна мультифункциональной фармацевтической тераностики:
Функциональная аннотация биомаркеров, специфичных к рецепторам клеток злокачественных опухолей.
Разработка подхода к получению лиганд-ориентированных молекул-транспортеров на основе модифицированных форм альбумина.
Разработка способа декорирования транспортного белка крови ЯМР метками 19F и стабилизатором стерической конфигурации.
Разработка методов конъюгирования через рН-лабильную связь противоопухолевого фтормеченного мононуклеотида с лиганд-ориентированным белком-транспортером.
Подведение итогов этапа ПНИ. Разработка отчетной документации в соответствии с требованиями ТЗ и нормативными актами Минобрнауки России.

Разработана лабораторная методика получения мультифункциональных наноконструкций, включающая функционализацию наночастиц золота путем присоединения к ним конъюгатов трифтортимидина с человеческим сывороточным альбумином, содержащим остатки биотина, полиэтиленгликоля, магнитно-резонансную метку. Установлена эффективность использования функционализированных наностержней золота в индукции направленного фототермолиза клеток меланомы мыши. Показана цитотоксичность мультифункцональных наноконструкций. Наработаны наноконструкции для испытаний на животных и подготовлена партия иммунодефицитных мышей.

Разработан подход с применением МРТ и спектроскопии ЯМР in vivo для изучения фармакокинетики и фармакодинамики мультифункциональных наноконструкций в организме лабораторных животных. Проведена оценка возможности применения МРТ и спектроскопии ЯМР in vivo для исследования фармакокинетики и фармакодинамики мультифункциональных наноконструкций с использованием экспериментальных животных, инфильтрированных опухолью.

Разработана универсальная методология прижизненной визуализации мультифункциональных наноконструкций на основе модифицированных форм альбумина. Получены результаты исследования противоопухолевой активности трех мультифункциональных наноконструкций на мышах SPF-статуса с опухолью головного мозга . Отобрана мультифункциональная наноконструкция-лидер, состоящая из связанных ковалентной связью модифицированной формы альбумина, снабженного магнитно-резонансной меткой (ядра 19F) и флуорофором, и фармацевтической субстанции, способной к программированному высвобождению при условии попадания наноконструкции в раковую клетку. Разработан проект на проведение доклинических испытаний.

Проведены мероприятия в целях выполнения требований по достижению значений показателей результативности предоставления субсидии