Синтез и иccледование противовирусной активности новых производных и аналогов глицирризиновой кислоты и родственных соединений

Синтетические аналоги и производные биоактивных природных гликозидов представляют интерес для изучения зависимости структура-противовирусная активностью Осуществлен синтез новых гликопептидов глицирризиновой кислоты (ГК) - основгого компонента корней солодки голой (Glycyrrhiza glabra L.) и уральской (Glycyrrhiza uralensis Fisher), содержащих остатки L-глутаминовой кислоты (Glu) или ее метиловых эфиров. При активации карбокси-групп ГК с помощью N-гидроксибензотриазола (HOBt) и N,N'дициклогексикарбодиимида (DCC) при мольном соотношении реагентов ГК/HOBt/DCC = 1/4/3 в присуттвии триэтиламина (Et3N) получен гликопептид ГК, содержащий 3 остатка альфа-метилового эфира L-глутаминовой кислоты. Активация карбоксигрупп ГК N-гидроксисукцинимидом (HOSu) - DCC при мольном соотношении реагентов ГК/HOSu/DCC = 1/4-5/2,5-3,0 приводила к преимущественному образованию гликопептидов, содержащих остатки эфиров аминокислот только в углеводной части. Соединения, содержащие свободную С(30)ООН группу агликона были выделены в гомогенном по ТСХ состоянии с помощью КХ на СГ с выходами 50-55%. Селективное образование СОNH-связей по СООН группам глюкуронидной цепи ГК подтверждается сохранением значения ХС сигнала С(30)ООН групп агликона в спектрах ЯМР 13С указанных соединений при ~180 м.д. как и в молекуле ГК. Остатки Glu или ее эфиров обнаруживаются в спектрах ЯМР 13С в виде дополнительных сигналов атомов углерода в области слабого поля (172-176 м.д.) (СООН, COOR), карбоксиметильные группы и альфа-углеродные атомы Gluобразуют группу сигналов в области 52-53 м.д.
Синтезированы новые коньюгаты тритерпеновых кислот спейсерного типа - аналоги ГК с доступными 1- и 2-аминосахарами DCC-методом. введение моно- и олигосахаридных остатков в молекулы различных физиологически активных и лекарственных веществ представляет значительный интерес в связи с возможностью контролируемого изменения их взаимодействия с рецепторами и направляемого транспорта лекарств к определенным клеткам, содержащим на своей поверхности специфические углевод-связывающие белки.
Показано, что химическая модификация глицирризиновой кислоты путем замены ее углеводной цепи на остаток D-глюкозамина и восстановление 11-оксо-группы агликона приводит к существенному повышению анти-ВИЧ-1 активности.
Установлено, что наличие свободной 30-СООН группы и гликозидной структуры необходимы для проявления анти-SARS CoV (вызывающего атипичную пневмонию) активности.
Подготовлен литературный обзор по противовирусной активности глицирризиновой кислоты и ее производных.

Осуществлен синтез новых тритерпеноых коньюгатов с D-глюкозамином и N-гликоконьгатов - аналогов глицирризиновой кислоты (ГК). Синтезирована новые группы лизинсодержащих гликопептидов, гетеро- и карбоциклических амидов ГК. Проведены скелетные и окислительных превращения 11- декоксо-глицирретовой кислоты и ее производных. Разработаны способы 3-О-гликозилирования метилглицирретата в присутствии монобромида иода и тетрахлорида олова.

Проведены первичные биологические испытания ряда новых производных и аналогов ГК на анти-ВИЧ-1 активность в культуре клеток МТ-4. Среди новых азотсодержащих производных и аналогов ГК найдены высокоактивные ингибиторы вирусспецифического белка р24 ВИЧ-1, превосходящие по индексу селективности нативный гликозид и обладающие более низкой цитотоксичностью по сравнению с азидотимидином – известным анти-ВИЧ препаратом. Установлено, что химическая модификация ГК путем селективного введения СОNH-связей в углеводную цепи и коньюгирования ГК с урацилами и дипептидами является перспективным путем получения новых анти-ВИЧ-1 агентов со сниженной цитотоксичностью, превосходящих по индексу селективности и противовирусной активности нативный гликозид.
  Впервые изучена анти-SARS CoV активность производных и аналогов ГК в культуре клеток. Выявлены некоторые закономерности зависимости противовирусного эффекта от структуры соединений. Найден новый подход к разработке малотоксичных ингибиторов вируса атипичной пневмонии на основе коньюгатов ГК с аминосахарами.