Конструирование и синтез новых лигандов на основе компьютерного моделирования Cys-петельных рецепторов

В результате выполнения работы построены молекулярные модели лиганд-связывающих доменов одного гомоолигомерного (состоящего из 7 субъединиц) и одного гетеромерного (32) никотинового ацетилхолинового рецептора (АХР), а также полноразмерная модель глицинового рецептора. С использованием моделей нАХР проведено конструирование новых конотоксинов. Сконструированные токсины синтезированы методом твердофазного пептидного синтеза. Исследована биологическая активность синтетических препаратов. С использованием модели глицинового рецептора предсказаны мутации аминокислотных остатков, которые могут иметь важное функциональное значение. Высказанные предположения подтверждены экспериментальными данными, полученными совместно с лабораторией проф. Бетца (Институт исследования мозга Общества Макса Планка, ФРГ).
С точки зрения внедрения в практику перспективными являются пептидные соединения α-конотоксины, обладающие различной спефичностью по отношению к разным подтипам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Из них наиболее перспективным является α-конотоксин AVC1, обладающий анальгетической активностью. Однако появившиеся недавно противоречивые публикации свидетельствуют о том, что селективность этого токсина изучена недостаточно. Внедрение этого соединения будет возможным после дополнительной характеристики его селективности, а также после оптимизации условий пептидного синтеза и наработки препаративнных количеств, необходимых для проведения масштабных биологических испытаний